A rapid and effective antidote for anticoagulant bleeds

Gepresenteerd op het ESC congres 2016 door: Stuart Connolly (Hamilton, Canada)
 

Achtergrond

Andexanet alfa is een antidotum dat speciaal is ontwikkeld om de antistollingsactiviteit van factor Xa remmers om te keren, bijvoorbeeld in geval van bloedingen. Het is aangetoond in vrijwilligers dat andexanet anti-factor Xa-activiteit teniet kan doen, echter is het effect nog niet bekend bij patiënten met acute bloedingen.
 
Het effect van andexanet bij patiënten met acute bloedingen is onderzocht in de ‘andexanet alfa, a novel antidote to the anticoagulation effects of fxa inhibitors’ (ANNEXA-4) studie. De interim resultaten van deze studie includeerden 67 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 77 jaar, die onmiddellijk een antidotum nodig hadden om acute ernstige bloedingen te stoppen, binnen 18 uur na het ontvangen van directe (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) of indirecte (enoxaparine) factor Xa inhibitor. Op ethische gronden was de studie niet gerandomiseerd maar kregen alle patiënten andexanet: eerst een bolus (15-30 min), vervolgens 2 uur infusie. De dosering van andexanet werd gebaseerd op het tijdstip en de dosis van de factor Xa remmer die de patiënt had gekregen. 69 patiënten werden geïncludeerd in de veiligheidsanalyse en 47 in de effectiviteitsanalyse. Het uitsluiten van patiënten in de effectiviteitsanalyse werd gebaseerd op lage factor Xa activiteit.
 

Belangrijkste resultaten

• De meest prevalente locaties van bloedingen waren gastro-intestinaal (~51%) en intracraniaal (~42%).
• Aan het einde van de andexanet bolus was anti-factor Xa-activiteit gedaald met 89% (95%CI: -58 tot --94%) in patiënten die op rivaroxaban stonden (n=26). Aan het eind van de infusie was het gedaald met 86% (95%CI: -55 tot -93%).
• In patiënten op apixaban (n=20) werd tussen baseline en eind van de bolus een afname van anti-factor Xa-activiteit gezien van 93%.
• Na 12 uur was de anti-factor Xa activiteit 64% minder ten opzichte van baseline en was de hemostatische effectiviteit goed tot uitstekend in 79% van de patiënten, met name in de patiënten die gastro-intestinale bloedingen hadden.
• Antistollingstherapie werd in 18 patiënten (27%) binnen 30 dagen herstart.
• Trombotische events kwamen in 12 patiënten voor na andexanet binnen 30 dagen (18%).
• 10 patiënten overleden (15%), waarvan in 6 door een cardiovasculaire oorzaak.  

 

Conclusie

Een bolus van andexanet plus 2 uur infusie keerde de anti-factor Xa activiteit snel om. Dit resulteerde bij het merendeel van de patiënten in effectieve hemostase. Trombotische events kwamen voor, maar deze getallen waren consistent met het hoog-risico profiel van deze patiënten. Stuart Connolly merkte tijdens de persconferentie op dat deze observatie niet verrassend is, gezien deze patiënten geen antistollingsmiddelen meer kregen toegediend, die ook vaak niet herstart werden. Op de vraag of ‘tissue factor pathway inhibitor’ (TFPI) hier nog een rol bij speelt, antwoorde Connolly dat er wel interactie is met dit eiwit, maar dat hij gelooft dat de geobserveerde trombotische events hier geen gevolg van zijn en dat deze eerder het gevolg zijn van de onderliggende ziekte en de discontinuering van antistollingsmiddelen.
 
Deze analyse betreft een niet vooraf gespecificeerde interim analyse. Er is zijn geen statistische maatregelen getroffen omdat van te voren was vastgelegd dat de studie ongeacht de uitkomst van de interim analyse door zou gaan, tot het moment dat de berekende inclusie in relatie tot power volledig was. Er werd besloten tot de interim analyse gezien de aanstaande mogelijke goedkeuring van andexanet door de FDA (voorlopig nog geen vergunning afgegeven), om het publiek alvast te informeren.
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -
 
Op 30 augustus werd het bijbehorende artikel gepubliceerd in NEJM
 
Het ESC Journaal 2016 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen en Novartis.