Safety and efficacy of intravenous infusion of ischemia tolerant allogeneic mesenchymal stem cells in patients with non-ischemic cardiomyopathy

Gepresenteerd op het ESC congres 2016 door: Javed Butler (Atlanta, United States of America)
 

Achtergrond

Directe myocardiale injecties met mesenchymale stamcellen (MSCs) in patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) zijn veilig gebleken met mogelijk effectiviteit. MSCs geven een breed spectrum aan moleculen af met mogelijke therapeutisch voordeel, zoals anti-inflammatoire en immuunmodulerende activiteit.
Mogelijk zijn deze paracriene factoren effectief wanneer ze intraveneus (IV) worden toegediend. Hiertoe werden allogene MSCs afkomstig van ischemie-tolerant beenmerg (itMSC) gekweekt onder hypoxische condities, wat verhoogde paracriene eigenschappen oplevert. Deze single-blind, placebogecontroleerde, multicenter fase 2a studie beoogde de veiligheid en voorlopige effectiviteit van intraveneuze itMSC injectie te bepalen in patiënten met niet-ischemisch HF. Deze patiënten hadden een ejectiefractie <40%, NYHA klasse II-III symptomen, geen aanwijzingen voor hyper-enhancement op MRI en waren stabiel op evidence-based medische therapie gedurende ten minste 3 maanden. De itMSC groep kreeg een enkele dosering van 1.5 miljoen cellen/kg IV, en de placebogroep kreeg 1 mL/kg Lactate Ringer’s solution IV. 90 dagen na randomisatie werd een crossover gedaan. 23 patiënten werden gerandomiseerd. In de eerste ronde, kregen 11 itMSCs en 12 placebo, en na crossover kregen nog 12 itMSCs en 8 placebo.
 

Belangrijkste resultaten

• 34 bijwerkingen werden gezien in de placebogroep, en 35 in de itMSC groep. Er werden geen ernstige bijwerkingen gezien.
• Er werden geen significante veranderingen gezien in Holter monitor, leverfunctie (ALT, AST, Alk Phos, bilirubine en albumine), nierfunctie (creatinine, eGFR) en longfunctie (FVC, FEV1, FEV1/FVC, DLCO).
• In de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, werd een verschil gezien (itMSC minus placebo) in de functionele statusscore van 5.65 (95%CI: -0.11 tot 11.41, P=0.06) en in de klinische samenvattende score van 5.22 (95%CI: 0.70-9.74, P=0.02).
• In de 6-minuten looptest behaalden itMSC-behandelde patiënten een grotere afstand (36.47, 95%CI: 5.98-66.96, P=0.02 itMSC minus placebo), wat een verandering ten opzichte van baseline van 15.94 (95%CI: 163-30.24, P=0.03) betekende.
• Ten aanzien van linker ventrikelfunctie werd na de initiële injectie van itMSC (n=10) een significant verschil in LVEDV (ml) gezien van -17.86 (95%CI: -35.03 tot -0.69, P=0.04) en in LVESV (-16.60 ml, 95%CI: -33.22 tot 0.02, P=0.05), maar niet in LVEF (2.31%, 95%CI: -0.09 tot 4.71, P=0.06). Na de initiële placeboinjectie werden geen significante verschillen gezien (n=12).
• Het gemiddeld verschil tussen itMSC en placebo op de variabelen van LV-functie waren niet statistisch significant (LVEF: -0.69%, 95%CI: -3.93 tot 2.54, P=0.66; LVDV: 7.3 ml, 95%CI: -18.02 tot 32.61, P=0.55; LVESV: 7.70 ml, 95%CI: -16.09 tot 31.49, P=0.50).
• Na crossover (22 itMSC, 12 placebo) werden geen significante verschillen gezien in de LV-functievariabelen (LVEF: 0.01%, 95%CI: -1.50 tot 1.54, P=0.99; LVDV: 1.67 ml, 95%CI: -8.60 tot 11.93, P=0.75; LVESV: 0.67 ml, 95%CI: -7.28 tot 8.62, P=0.87).

Conclusie

Deze studie toont aan dat een enkele toediening van itMSCs intraveneus in patiënten met niet-ischemisch HFrEF veilig is, de 6-minuten looptest verbetert, de KCCQ klinische samenvattende score verbeterde en een tendens naar een betere functionele score liet zien. De itMSC injectie had geen significante verandering in LV-functie tot gevolg.
De geziene verbeteringen in de looptest en functionele KCCQ klinische score zijn in de orde van grootte van verbeteringen die in HF-studies in verband stonden met betere resultaten ten aanzien van ziekenhuisopnames.
Toekomstige grotere studies zouden deze bevindingen moeten bevestigen, ook in een non-ischemisch cohort, maar dan met klinische eindpunten. De effectiviteit zou ook moeten worden verkend in ischemische cardiomyopathie. Bovendien moet bekeken worden of meerdere injecties leiden tot verdere verbetering, inclusief verandering in hartfunctie.
Ten opzichte van eerdere studies die het effect van stamceltherapie onderzoeken, is deze studie innovatief omdat het een IV-injectie betreft, in plaats van een intracardiale toediening. Dit zou zelfs toediening buiten het ziekenhuis mogelijk maken.
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

 
Het ESC Journaal 2016 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen en Novartis.