Efficacy and Safety of Gemcabene as Add-on to Stable Statin Therapy in Hypercholesterolemic Patients

 
Stein E, Bays H, Koren M, et al.
Journal of Clinical Lipidology 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Data onderschrijft dat elke 1.0 mmol/L (38.7 mg/Dl) verlaging van LDL-c de incidentie van ernstige coronaire events, coronaire revascularisaties en ischemische beroerte met zo’n 20% vermindert [1]. Op basis van deze gevestigde relatie, bevelen de meeste richtlijnen aan om [2,3]:

• LDL-c te verlagen tot <100 mg/dL (<2.59 mmol/L) voor patiënten met hoog CV risico
• LDL-c te verlagen tot <70 mg/dL (<1.81 mmol/L) in patiënten met CV ziekte.

De eerste keus behandeling voor LDL-c verlaging is statines, maar er zijn patiënten die statines niet verdragen, en patiënten die LDL-c doelstellingen niet verdragen met statines alleen. Bestaande aanvullende therapieën voor extra LDL-c daling omvatten galzuur sequestranten, fibraten, nicotinezuur en ezetimibe, maar hun gebruik wordt beperkt omdat ze niet altijd goed verdragen worden, door bijwerkingen of door beperkte effectiviteit, terwijl PCSK9-monoklonale antilichamen duur zijn en parenterale toediening vereisen.
 
Gemcabene verhoogt de klaring van VLDL door vermindering van hepatische apolipoproteïne C-III (apoC-III) messenger mRNA (mRNA) [4-6]. In fase 2 studies werd gemcabene goed verdragen en resulteerde het in significante daling van LDL-c apolipoproteïne B (apoB), C-reactieve proteïne (CRP) in hypercholesterolemische patiënten en in significante daling van triglyceriden (TGs) en toename van HDL-c in hypercholesterolemische patiënten.
In deze 8 weken lange fase 2, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden de effectiviteit en veiligheid geëvalueerd van gemcabene in aanvulling op statinetherapie, in patiënten met LDL-c>130 mg/dL (3.4 mmol/L) ondanks statinetherapie.
 

Belangrijkste resultaten

• Gemiddelde LDL-c (+SE) bij baseline was 157.4 (5.7) in diegenen gerandomiseerd naar placebo, en 149.6 (6.8) en 149.0 (6.1) in diegenen die repectievelijk gemcabene 300 en 900 mg kregen.
• De gemiddelde (±SE) procentuele LDL-C veranderingen waren: gemcabene 300 mg (n=20): –23.4 ± 4.7% (P=0.009), gemcabene 900 mg (n=22): –27.7 ± 4.37% (P< 0.001), en placebo (n=24): -6.2 ± 4.3%.
• De gemiddelde (±SE) procentuele non-HDL-C veranderingen waren: gemcabene 300 mg: -19.8 ± 4.3% (P=0.032), gemcabene 900mg: -23.9 ± 4.0% (P=0.004), placebo: -6.9 ± 3.9%.
• De gemiddelde (±SE) procentuele apoB veranderingen waren: gemcabene 300 mg: -11.9 ± 6.6% (P=0.301), gemcabene 900 mg: -17.2 ± 6.0% (P=0.086), placebo: -2.80 ± 5.7%.
• De gemiddelde (±SE) procentuele veranderingen in CRP waren: voor gemcabene 300 mg: -26.1% (P=0.196), gemcabene 900 mg: -53.9% (P<0.001), placebo -11.1%.
• De gemiddelde (±SE) procentuele TG veranderingen waren: voor gemcabene 300 mg: -15.6 ± 3.5% (P=0.026), gemcabene 900 mg: -19.9 ± 3.1% (P=0.001), placebo: -4.8 ± 3.1%.
• Er was geen verschil in HDL-C tussen behandeling met gemcabene vs. placebo.
• Gemcabene werd goed verdragen. Veranderingen in klinische laboratoriumbepalingen waren klein, niet-significant en vergelijkbaar tussen de behandelgroepen. Er waren geen klinisch betekenisvolle veranderingen in lichamelijk onderzoek of vitale tekenen tijdens de studie.

Download Stein JCL 2016_CVGK.pptx


Conclusie

Het lipidenverlagende middel gemcabene in ontwikkeling werd goed verdragen door hypercholesterolemische patiënten op statinebehandeling, en doseringen van 300 en 900 mg gaven significante dalingen van LDL-c, non-HDL-c en CRP niveaus. Deze data ondersteunen verdere ontwikkeling van gemcabene als aanvullende behandeling om LDL-c niveaus te verlagen in patiënten die LDL-c doelstelling niet behalen ondanks statinebehandeling.
 
Vind dit artikel online op J Clin Lipidology
 

Referenties

1. Baigent, C., Keech, A., Kearney, et al. 2005. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 366:1267-1278.
2. Grundy, S.M., Cleeman, J.I., Merz, C.N., et al and Coordinating Committee of the National Cholesterol Education, P. 2004. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 44:720-732.
3. Smith, S.C., Jr., Allen, J., Blair, S.N., et al. 2006. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 113:2363-2372.
4. Bisgaier, C.L., Creger, P.L., Saltiel, A.R., et al. 1998. US Patent 5,756,544 Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases. United States: Warner-Lambert Company (Morris Plains, NJ).
5. Bisgaier, C.L., Newton, Roger Schofield 2013. US Patent 8,557,835 Statincarboxyalkylether combinations. United States: Warner-Lambert Company, LLC (New York, NY, US).
6. Bisgaier, C.L., Essenburg, A.D., Barnett, B.C., et al. 1998. A novel compound that elevates high density lipoprotein and activates the peroxisome proliferator activated receptor. J Lipid Res 39:17-30.