Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Use and Major Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus Treated With the Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor Alogliptin

 
White WB, Wilson CA, Bakris GL, et al.
Hypertension.2016;68: published online ahead of print
 

Achtergrond

De gelijktijdige toediening van dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) remmers en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers kan leiden tot sympathische tonus-stimulatie en tot meer cardiovasculaire (CV) complicaties als gevolg van nadelige hemodynamische effecten [1-4].
Alogliptine is een selectieve DPP-4 remmer voor de behandeling van patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) die niet-inferieur bleek aan placebo ten aanzien van CV veiligheid in T2DM patiënten met een hoog CV risico [5-7].
Deze analyse van de EXAMINE studie onderzocht de klinische uitkomst van de combinatie van ACE remming en DPP-4 remming met alogliptine, door de CV uitkomsten te vergelijken in patiënten die ACE-remmers ontvingen bij baseline, tussen diegenen die alogliptine erbij kregen, vs. placebo.
 

Belangrijkste resultaten

• In patiënten die geen ACE-remmer kregen, werd een kleine, maar significante daling van systolische BP gezien met alogliptin vs. placebo: −1.3 mm Hg (95% CI: −2.6 to −0.1; P=0.033).
• De frequentie van het samengestelde primaire eindpunt (CV sterfte, niet-fataal MI, en niet-fatale stroke) waren vergelijkbaar voor alogliptine en placebo in de ACE-remmer subgroep (11.4% vs. 11.8%; HR: 0.97; 95% CI: 0.79–1.19) en de non-ACE remmer subgroep (11.2% vs. 11.9%; HR: 0.94; 95% CI: 0.72–1.21).
• De samengestelde frequentie van CV sterfte en hospitalisatie voor hartfalen (HHF) in patiënten op ACE-remmers waren vergelijkbaar voor alogliptine en placebo (6.8% vs. 7.2%; HR: 0.93; 95% CI: 0.72–1.20).
• Op basis van geschiedenis met HF ten tijde van randomisatie en ACE-remmergebruik bij baseline, kwam het primaire samengestelde eindpunt voor in respectievelijk 13.9% en 16.5% van de patiënten op alogliptine vs. placebo (HR: 0.87; 95% CI: 0.63–1.19).
• De composiet van CV sterfte en HHF kwam voor in respectievelijk 12.0% en 13.2% van de patiënten op alogliptine vs. placebo (HR: 1.02; 95% CI: 0.72–1.44).

Conclusie

T2DM patiënten op ACE-remmende therapie met een hoog CV risico hadden vergelijkbare uitkomsten wanneer zij de DPP-4 remmer alogliptine ontvingen, in vergelijking met placebo. Deze data leveren geen onderbouwing voor een ongunstige interactie tussen ACE-remmergebruik en alogliptine in deze patiëntengroep.
 

Redactioneel commentaar [8]

Wilson en Brown merken in hun editorial op dat: “De auteurs kunnen worden gecomplimenteerd voor het uitvoeren van deze analyse, hoewel er beperkingen ten aanzien van bloeddruk zitten aan een dergelijke post hoc analyse. ACE-remmergebruik was niet gerandomiseerd, noch consistent gedurende de studie. Bloeddruk was geen vooraf gespecificeerd primair eindpunt en werd volgens standaard klinische richtlijnen gemeten. Niet onverwacht, aangezien ~85% van de patiënten een bètablokker slikte bij randomisatie, vonden de onderzoekers geen effect van alogliptine op hartslag in ACE-remmergebruikers. Catecholamineconcentraties waren niet gemeten. Er was echter een interessant signaal ten aanzien van bloeddruk. In niet-gebruikers van ACE-remmers, verminderde alogliptine de systolische bloeddruk ten opzichte van placebo (-1.3 mmHg; 95%CI: -2.6 tot -0.1 mmHg, P=0.033). Dit effect werd niet gezien in ACE-remmergebruikers. Dit past bij wat werd gezien in de studies van Jackson et al., evenals bij humane observaties dat sitagliptine alleen de vasculaire weerstand vermindert, maar niet bij gelijktijdige ACE-remming.”
Zij concluderen: “Samenvattend, de analyse door White et al geeft verzekering dat het gecombineerde gebruik van een ACE-remmer en een DPP4-remmer het risico op hartfalen niet verhoogd in patiënten die een acuut coronair event hebben gehad en die bètablokkers krijgen. Aanvullende mechanistische studies zijn nodig om te onderzoeken of gelijktijdige DPP4-remming de hemodynamische respons op veelgebruikte antihypertensieve middelen verandert.”
 
Vind dit artikel online op Hypertension
 

Referenties

1. Jackson EK, Dubinion JH, Mi Z. Effects of dipeptidyl peptidase iv inhibition on arterial blood pressure. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008;35:29–34.
2. Marney A, Kunchakarra S, Byrne L, et al. Interactive hemodynamic effects of dipeptidyl peptidase-IV inhibition and angiotensin-converting enzyme inhibition in humans. Hypertension. 2010;56:728–733.
3. Devin JK, Pretorius M, Nian H, et al. Substance P increases sympathetic activity during combined angiotensin converting enzyme and dipeptidyl peptidase-4 inhibition. Hypertension. 2014;63:951–957.
4. Brown NJ. Cardiovascular effects of antidiabetic agents: focus on blood pressure effects of incretin-based therapies. J Am Soc Hypertens. 2012;6:163–168.
5. Keating GM. Alogliptin: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2015;75:777–796.
6. White WB, Bakris GL, Bergenstal RM, et al. EXamination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome (EXAMINE): a cardiovascular safety study of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes with acute coronary syndrome. Am Heart J. 2011;162:620–626.e1.
7. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335.
8. Wilson JR, Brown NJ. Examining EXAMINE for an Interaction With Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition. Hypertension. 2016;68:published online ahead of print.