Circulating PCSK9 levels and CETP plasma activity are independently associated in patients with metabolic diseases

 
Girona J, Ibarretxe D, Plana N, et al.
Cardiovasc Diabetol 2016;15:107
 

Achtergrond

PCSK9 medieert LDL-receptor (LDLR) degradatie in lysosomen en verminderde de LDL-c klaring uit de circulatie, waardoor LDL-c plasmaniveaus stijgen [1]. PCSK9 remmers verminderen LDL-c niveaus met meer dan 60% [2].
CETP medieert de overzetting van cholesteryl esters van HDL naar apolipoproteïne B-bevattende lipoproteïnes zoals VLDL en LDL. Er zijn data die onderschrijven dat remming van CETP kan leiden tot hogere HDL-c en lagere LDL-c niveaus [3-6].
Aangezien zowel de PCSK9 als CETP genen worden gereguleerd door de SREBP transciptiefactor-familie, is er mogelijk een metabole relatie tussen deze moleculen [7,8]. Deze hypothese wordt ondersteund door recente data volgens welke CETP remmers PCSK9 niveaus beïnvloeden als off-target effect [9-11].
Deze studie onderzocht de relatie tussen plasma CETP activiteit en PCSK9 remmers in 450 patiënten met metabole verstoringen, die geen lipidenverlagende behandeling krijgen. De impact van de loss-of-function (LOF) PCSK9 genetische variant rs11591147 (R46L) werd ook bestudeerd.
 

Belangrijkste resultaten

• Er was een significante positieve associatie tussen PCSK9 en CETP (r=0.256, P<0.001), welke significant bleef na correctie voor leeftijd, sekse, BMI, SBP, LDL-c, triglyceriden en glucose (r=0.158, P=0.003).
• CETP activiteit liet een positief verband zien met LDL deeltjesaantal (r=0.300, P<0.001) en met kleine en grote HDL deeltjes (respectievelijk r=0.241, P<0.001 en r=0.109, P=0.021), maar een negatieve associatie met medium HDL deeltjes (r = −0.193; P < 0.001).
• PCKS9 liet positieve associaties zien met LDL (r=0.179, P<0.0001) en aantal LDL deeltjes (r=0.134, P=0.004), en een omgekeerde relatie met LDL grootte (r=-0.107, P=0.023).
• In een lineair regressiemodel, bleef de relatie tussen CETP activiteit en PCSK9 robuust na aanvullende correctie voor leeftijd, geslacht, BMI, SBP, LDL-c, triglyceriden, glucose, LCAT en metabool syndroom (beta 0.110; P = 0.003, R2=0.624).
• Individuen met de PCSK9 R46L LOF mutatie (gezien in 5.2%) hadden niet alleen significant lagere niveaus van LDL-C (2.55 (2.40–3.46) mmol/L vs 3.28 (2.55–4.08); P = 0.010) en PCSK9 (193.6 (147.8– 264.9) vs 328.8 (258.9–410.2) ng/mL; P < 0.0001), maar CETP activiteit was ook lager dan in niet-R46L mutatiedragers: 10.15 (9.59–11.93) vs 11.65 (10.31–13.50) nmol/L per h; P = 0.009.

Conclusie

In 450 patiënten met metabole verstoringen waardoor ze een verhoogd CV risico hebben, die geen lipidenverlagende therapie ontvingen, was PCSK9 plasmaconcentratie matig maar direct gecorreleerd aan CETP activiteit, onafhankelijk van diverse confounding covariabelen. Terwijl het mechanisme onderliggend aan dit verband onbekend is, hebben CETP en PCSK9 overeenkomsten in moleculaire regulatoire mechanismen en deze bevindingen zijn daarom mogelijk relevant voor het begrijpen van de brede lipideneffecten van PCSK9 en CETP remming.
 
Vind dit artikel online op Cardiovasc Diabetol
 

Referenties

1. Zhang D-W, Lagace TA, Garuti R, et al. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J Biol Chem. 2007;282:18602–12.
2. Li C, Lin L, Zhang W, et al. Efficiency and safety of proprotein convertase subtilisin/kexin 9 monoclonal antibody on hypercholesterolemia: a meta-analysis of 20 randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2015;4:e001937.
3. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357:2109–22.
4. Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med. 2010;363:2406–15.
5. Hovingh GK, Kastelein JJP, Vandeventer SJH, et al. Cholesterol ester transfer protein inhibition by TA-8995 in patients with mild dyslipidaemia (TULIP): a randomised, double-blind, placebocontrolled phase 2 trial. Lancet. 2015;386:452–60.
6. Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJP, et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA. 2011;306:2099–109.
7. Jeong HJ, Lee H-S, Kim K-S, et al. Sterol-dependent regulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 expression by sterol-regulatory element binding protein-2. J Lipid Res. 2007;49:399–409.
8. Gauthier B, Robb M, Gaudet F, et al. Characterization of a cholesterol response element (CRE) in the promoter of the cholesteryl ester transfer protein gene: functional role of the transcription factors SREBP-1a, -2, and YY1. J Lipid Res. 1999;40:1284–93.
9. van der Tuin SJL, Kühnast S, Berbée JFP, et al. Anacetrapib reduces (V)LDL cholesterol by inhibition of CETP activity and reduction of plasma PCSK9. J Lipid Res. 2015;56:2085–93.
10. Roddy TP, McLaren DG, Chen Y, et al. Effects of anacetrapib on plasma lipids, apolipoproteins and PCSK9 in healthy, lean rhesus macaques. Eur J Pharmacol. 2014;740:410–6.
11. Millar JS, Reyes-Soffer G, Jumes P, et al. Anacetrapib lowers LDL by increasing ApoB clearance in mildly hypercholesterolemic subjects. J Clin Invest. 2015;125:2510–22.