Risk of hypoglycaemia in users of sulphonylureas compared with metformin in relation to renal function and sulphonylurea metabolite group: population based cohort study

 
van Dalem J, Brouwers MC, Stehouwer CD et al.,
BMJ. 2016 Jul 13;354:i3625. doi: 10.1136/bmj.i3625
 

Achtergrond

Sulfonylurea hebben een belangrijke rol in het bereiken van strenge glycaemische controle in diabetes, aangezien ze insulinesecretie stimuleren, daarbij de glucoseproductie onderdrukkend, en het gebruik van glucose stimuleren [1]. Het werkingsmechanisme brengt wel een inherent risico op hypoglycaemie met zich mee. Dit risico kan nog hoger zijn in patiënten met nierfalen, een bekende comorbiditeit in patiënten met type 2 diabetes. Tolbutamide, glipizide en gliclazide worden echter grotendeels onveranderd of als inactieve metabolieten uitgescheiden, met minimaal hypoglycaemisch effect [2].
 
In patiënten zonder nierfalen zijn incidenties van hypoglycaemie gerapporteerd tussen 0.2 en 1.8 per 100 persoonsjaren [3-6]. Data over patiënten met nierfalen zijn schaars en tegenstrijdig. Een studie met glibenclamidegebruik vond geen associatie, terwijl drie andere een hoger risico op hypoglycaemie suggereerden in sulfonylureagebruikers met nierfalen.
 
Het risico op hypoglycaemie in patiënten met nierfalen is niet vergeleken tussen sulfonylurea met actieve metabolieten (glimepiride, glibenclamide) en die met inactieve metabolieten (glipizide, tolbutamide, gliclazide). Deze studie onderzocht daarom het verband tussen huidig gebruik van sulfonylurea en risico op hypoglycaemie, per nierfunctiecategorie en sulfonylurea metabolietgroep, in vergelijking met huidig metforminegebruik. Data van de Clinical Practice Research Datalink (CPRD), waarin in medische dossiers van meer dan 11 miljoen Britse patiënten staan (momenteel 7% van de VK populatie). 120803 patiënten van 18 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd: 67.4 jaar) met ten minste één recept voor een niet-insuline diabetesmiddel werden geïncludeerd tussen april 2004 en augustus 2012. Gemiddelde duur van follow-up was 3.7 jaar.
 

Belangrijkste resultaten

• Sulfonylureumgebruikers hadden minder vaak BMI>30 (26.8%, n=3544) dan metforminegebruikers (57.1%, n=52496), maar meer hadden een lagere nierfunctie, ten opzichte van gebruikers van metformine of andere niet-insuline antidiabetesmiddelen. CV aandoeningen kwamen vaker voor bij sulfonylureumgebruikers.
• Het risico op hypoglycaemie was 2.5 keer zo hoog bij huidige gebruikers van sulfonylurea, ten opzichte van huidig metforminegebruik (adj HR: 2.50, 95%CI: 2.23-2.82). Patiënten die de hoogste dagelijkse dosering kregen voorgeschreven lieten zelfs een hoger risico op hypoglycaemie zien dan diegenen op alleen metformine (adj HR: 3.12, 95%CI: 2.68-3.62).
• Patiënten op huidige gelijktijdige sulfonylureum- en metforminetherapie lieten een hoger risico dan patiënten op metformine alleen (HR: 3.06, 95%CI: 2.79-3.37).
• Het risico op hypoglycaemische events nam toe met verminderde nierfunctie. Patiënten met eGFR <30 mL/min/1.73m2 op sulfonyluruma alleen, lieten een vijf keer zo hoog risico zien als diegenen op alleen metformine (adj HR: 4.96, 95%CI: 3.76-6.55), terwijl in patiënten met eGFR van 30-59 mL/min/1.73 het risico minder verhoogd was (adjHR: 2.69, 95%CI: 2.25-3.20), zoals bij eGFR>60 mL/min/1.73 m2 (adjHR: 2.04, 95%CI: 1.73-2.41).
• HRs tonen een twee- of drievoudig verhoogd risico op hypoglycaemie in zowel sulfonylurea met actieve metabolieten, als met inactieve metabolieten.
• Stratificatie voor individuele sulfonylurea suggereerde dat gebruik van glibenclamide was geassocieerd met het hoogste risico op hypoglycaemische events (adjHR: 7.48, 95%CI: 4.89-11.44), met metforminegbruik als referentie. Gliclazide, in veel landen het eerste keus sulfonylureum, leek een vergelijkbaar risico te geven als glimepiride, glipizide en tolbutamide.

Conclusie

In hedendaagse UK diabetische patiënten in de dagelijkse praktijk bleek huidig gebruik van sulfonylurea alleen geassocieerd met een verhoogd risico op hypoglycaemische events, ten opzichte van huidig metforminegebruik. Het risico was met name verhoogd in patiënten die de hoogste dagelijkse dosering kregen voorgeschreven, en in diegenen met stadium 4 of 5 chronische nierziekte. Het verhoogde risico leek niet af te hangen van het type sulfonylureum; met actieve of inactieve metabolieten. Deze data onderschrijven niet dat gliclazide het sulfonylureum van eerste keus is in vele landen inclusief Nederland, door een vermeende lagere frequentie van hypoglycaemie, aangezien deze data vergelijkbare frequenties zien als met glimepiride, glipizide en tolbutamide.  
 
Vind dit artikel online op BMJ
 

Referenties

1. Ashcroft FM. Mechanisms of the glycaemic effects of sulfonylureas. Horm Metab Res 1996;28:456-63. doi:10.1055/s-2007-979837.
2. Bosse G. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. McGraw Hill, 2006.
3. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Incidence and risk factors for serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. Arch Intern Med 1997;157:1681-6. doi:10.1001/
archinte.1997.00440360095010.
4. Stahl M, Berger W. Higher incidence of severe hypoglycaemia leading to hospital admission in Type 2 diabetic patients treated with long-acting versus short-acting sulphonylureas. Diabet Med
1999;16:586-90. doi:10.1046/j.1464-5491.1999.00110.x.
5. Leese GP, Wang J, Broomhall J, et al. DARTS/MEMO Collaboration. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes: a population-based study of health service resource use. Diabetes Care 2003;26:1176-80. doi:10.2337/diacare.26.4.1176.
6.  Van Staa T, Abenhaim L, Monette J. Rates of hypoglycemia in users of sulfonylureas. J Clin Epidemiol 1997;50:735-41. doi:10.1016/S0895-4356(97)00024-3.