Effect op LDL-C van monoklonaal antilichaam tegen PCSK9 bij FH-patiënten

Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial.

Stein EA, Gipe D, et al.
Lancet. 2012 May 25. [Epub ahead of print]

Achtergrond

Agressieve LDL-C verlaging bij familiaire hypercholesterolemie (FH) wordt in verband gebracht met verbeterde cardiovasculaire uitkomsten [1-3]. Voor patiënten met heterozygote FH waarbij LDL-C-doelen niet worden bereikt met een optimale medische behandeling is er behoefte aan extra, effectieve LDL-C-verlagende therapieën.
Een mogelijke benadering is het remmen van PCSK9, om daarmee de resterende LDL receptor activiteit te verhogen. Serum PCSK9 heeft een actieve rol in de expressie van LDL-receptoren door hun recycling te verminderen door te binden aan de receptor, samen met LDL en de receptor te targeten voor lysosomale vernietiging [4].
REGN727/SAR236553 (REGN727) is een volledig humaan monoklonaal antilichaam gericht op PCSK9, dat binding aan de LDL-receptor remt [5]. In deze fase 2 studie werden de effectiviteit op LDL-C en veiligheid van REGN727 bepaald in verschillende doseringen en doseringsintervallen bij patiënten met hypercholesterolemie die werden behandeld met statine, met of zonder ezetimibe. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan een van de vier actieve doseringsschema's van REGN727 of placebo.

Belangrijkste resultaten

Na 12 weken waren de LDL-C waarden bij patiënten die REGN727 kregen verminderd met tussen de 28,9 en 67,9%, afhankelijk van het doseringsschema, in vergelijking met 10,7% bij degenen die placebo kregen.
De reducties in LDL-C traden snel in, waarbij een maximum na 2 weken werd bereikt (fig. 1) voor elke dosis, behalve de 150 mg om de 2 weken, die een voortdurende daling liet zien bij volgende doseringen en stabilisatie na de derde dosis. Met een dosering om de 4 weken werden vergelijkbare reducties bereikt als met de 150 mg om de 2 weken dosis bij 2 weken, maar de LDL-C verlaging werd niet volledig gehandhaafd over de volledige periode van 4 weken.
Het aantal patiënten dat de vooraf gespecificeerde doelen van <2,6 mmol / l en <1,8 mmol / L behaalde was het hoogst in de groep van 150 mg om de 2 weken (94% en 81%, respectievelijk), in vergelijking met placebo (13% en 0%, respectievelijk). De meest voorkomende bijwerking was een reactie op de injectieplaats.

Conclusie

Subcutane toediening van REGN727 kan een nieuwe optie zijn, bovenop bestaande therapieën, om LDL-C te verlagen en LDL-C doelen te bereiken bij patiënten met ernstige heterozygote FH.

Referenties

1. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolemia: implications for clinical management. Atherosclerosis 1999; 142: 105–12.

2. Ellis A, Zhou R, Stein EA. Effect of lipid-lowering treatment on natural history of heterozygous familial hypercholesterolemia in past three decades. Am J Cardiol 2011; 108: 223–26.

3. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, et al. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 998–1006.

4. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res 2007; 48: 1488–98.

5. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. A proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 9820–25.

Abstract

Background:
Inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease (PCSK9) resulted in large reductions of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in phase 1 trials. We assessed the efficacy and safety of various doses and dosing intervals of REGN727, a monoclonal antibody to PCSK9, added to statins, to further lower LDL-C in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia.

Methods:
This multicentre, randomised, placebo-controlled phase 2 trial was done at 16 lipid clinics in the USA and Canada. Between Jan 18, 2011, and Nov 7, 2011, we enrolled adults with heterozygous familial hypercholesterolaemia and LDL-C concentrations of 2•6 mmol/L or higher on stable diet and statin dose, with or without ezetimibe. Patients were randomly assigned to receive REGN727 150 mg, 200 mg, or 300 mg every 4 weeks, or 150 mg every 2 weeks, or placebo every 2 weeks (ratio 1:1:1:1:1). Randomisation was stratified by concomitant use of ezetimibe at baseline. Investigators, study staff, and patients were masked to treatment group. Blinding was maintained by administration of placebo alternating with REGN727 for the groups of 4 week dosing. The primary endpoint was mean percent reduction in LDL-C from baseline at week 12 and was analysed in the modified intention-to-treat population with an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment group. This trial is registered in clinicaltrials.gov, number NCT 01266876.

Findings:
77 patients were randomly assigned to study groups (15-16 patients per group) and all were analysed. Least-squares (LS) mean LDL-C reduction from baseline to week 12 was 28•9% (SE 5•08) for 150 mg every 4 weeks (p=0•0113), 31•54% (4•91) for 200 mg every 4 weeks (p=0•0035), 42•53% (5•09) for 300 mg every 4 weeks (p<0•0001), and 67•90% (4•85) for 150 mg every 2 weeks (p<0•0001), compared with 10•65% (5•04) with placebo. One serious adverse event was reported with placebo and none with REGN727. No increases of more than three times the upper limit of normal were reported for hepatic transaminases or creatinine kinase. The most common adverse event was injection-site reaction with one patient in the group of 300 mg REGN727 terminating treatment.

Interpretation:
REGN727 was well tolerated and achieved substantial further LDL-C reduction in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia and elevated LDL-C treated with high-dose statins, with or without ezetimibe. REGN727 has the potential to provide optimum control of LDL-C in patients with this disorder.