Impact of Renal Function on Outcomes With Edoxaban in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial
 

Bohula EA, Giugliano RP, Ruff CT, et al.
Circulation. 2016;134:24-36
 

Achtergrond

Edoxaban, een orale factor Xa inhibitor, is niet slechter dan warfarine voor de preventie van trombo-embolische events in patiënten met atriumfibrilleren (AF), en is geassocieerd met een significante verlaging van ernstige bloedingen, op basis van de resultaten van de ENGAGE-AF-TIMI 48 trial [1].
 
Hoge dosering edoxaban 60mg 1 maal daags (HDER) is goedgekeurd voor AF patiënten, maar er is een restrictie voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) >95 mL/min vanwege de mogelijk lagere relatieve effectiviteit voor de preventie van ischemische stroke ten opzichte van warfarine [2,3]. Ook waren patiënten met een verminderde nierfunctie geëxcludeerd in de ENGAGE AF-TIMI 48 studie (CrCl <30 mL/min) vanwege de aanzienlijk nierklaring van edoxaban, of kregen patiënten een lagere dosering edoxaban (30 mg 1 maal daags) wanneer zij een creatinineklaring van 30-50 mL/min of laag lichaamsgewicht hadden of tegelijkertijd ook een remmer kregen tegen gefosforyleerd glycoproteïne [4].
 
In deze analyse van de ENGAGE AF-TIMI 48 trial is de effectiviteit, veiligheid en netto klinische uitkomst van HDER vergeleken met warfarine, in relatie tot nierfunctie. AF patiënten werden ingedeeld in geen/milde nierschade, matige nierschade of CrCl >90 mL/min.
 

Belangrijkste resultaten

• In beide behandelarmen was de absolute frequentie stroke/systemische embolie (S/SE) alsmede ernstige bloedingen vergelijkbaar, maar hoger in patiënten met een matige nierschade (resp. HDER 2.3 en 4.0, warfarine 2.7 en 5.3% per jaar) dan in patiënten met milde of geen nierschade (resp. HDER 1.4 en 2.5, warfarine 1.6 en 3.1% per jaar).
• Effectiviteit HDER en warfarine (S/SE preventie) was vergelijkbaar in beide nierfunctiegroepen (HR:0.87 voor zowel CrCl 30-50 als CrCl>50 mL/min, P interactie = 0.94).
• Qua veiligheid was HDER superieur aan warfarine maar niet verschillend tussen milde/geen en matige nierschade patiënten (CrCl 30–50 mL/min: HR: 0.76; CrCl >50 mL/min: HR: 0.82, P interactie = 0.62).
• Patiënten met matige nierschade hadden bij baseline een hoger risico op de primaire netto klinische uitkomst van S/SE, ernstige bloedingen of overlijden (matig: per jaar 11.4% HDER en 13.4% warfarine, mild/geen: per jaar 6.3% HDER en 7.0% warfarine), echter deze was ongeacht de nierfunctie, beter bij HDER (P interactie = 0.49).
• Wanneer ook patiënten met een CrCl >95 mL/min geïncludeerd waren, was er een niet-significante trend zichtbaar in relatie tot relatieve effectiviteit (S/SE preventie) tussen nierfunctiegroepen, wanneer HDER met warfarine werd vergeleken (matig: HR 0.87, 95% CI:0.65-1.18, mild/geen: HR 0.78, 95% CI: 0.64-0.96, CrCl >95 mL/min: HR 1.36, 95% CI: 0.88-2.10, P interactie = 0.08).
• Het relatieve risico op ernstige bloedingen was lager voor patiënten behandeld met HDER dan voor degene behandeld met warfarine, ongeacht nierfunctie, ingedeeld aan de hand van de 3 nierfunctiegroepen of (P interactie = 0.11) op basis van continue CrCl waardes (P interactie = 0.35).
• Tussen de 3 nierfunctiegroepen was een niet-significante trend zichtbaar in relatie tot het primaire eindpunt, wanneer HDER met warfarine werd vergeleken (matig: HR 0.86, 95% CI: 0.75-0.98, mild/geen: HR 0.91, 95% CI: 0.82-1.00, CrCl > 95 mL/min: HR 0.93, 95% CI: 0.77-1.13, P interactie = 0.73).

Conclusie

De effectiviteit en veiligheid van hoge dosering edoxaban (HDER) in patiënten met AF was ongeacht de nierfunctie, beter dan deze van warfarine. Echter laten initiële analyses zien dat patiënten met een CrCl >95 mL/min een lagere relatieve effectiviteit hebben voor de preventie van stroke of systemische embolie. Daarom moet de optimale dosis HDER in deze patiënten verder onderzocht worden.
 
Vind deze publicatie online op Circulation
 

Referenties

1. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093–2104.
2. US Food and Drug Administration. Prescribing information for Savaysa (edoxaban). 2015. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206316lbl.pdf. Accessed January 27, 2016.
3. Lixiana: EPAR-product information. 2015. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/
human/002629/WC500189045.pdf. Accessed January 28, 2016.
4. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, et al. Modelling and simulation of edoxaban exposure and response relationships in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost.2012;107:925–936.