Effects of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor, TA-8995, on Cholesterol Efflux Capacity and HDL Particle Subclasses

 
Van Capelleveen JC, Kastelein JJP, Zwinderman AH, et al.
J Clin Lipidol 2016; Pub ahead of print
 

Achtergrond

Cholesteryl ester transfer proteïnen (CETP) dragen cholesteryl esters over van HDL naar lipoproteïnen die apoB bevatten. Er zijn remmers van CETP ontwikkeld om HDL-c niveaus te verhogen, met de aanname dat dit zou leiden tot een risicoreductie van cardiovasculaire ziekten omdat HDL overmatige cholesterol uit het bloed verwijdert. Tijdens dit processen zorgen verschillende acceptoren die cholesterol overzetten op specifieke HDL deeltjes voor de stimulatie van cholesterol efflux. Zo draagt bijvoorbeeld de ATP-bindingscasette transporter A1 (ABCA1) vrij cholesterol over naar kleine preBeta-1 HDL deeltjes in wording.
 
Hoewel CETP inhibitoren HDL-c en apoA-1 niveaus inderdaad verhoogden, was de grootte van dit effect op HDL-c en ApoA-1 erg variabel tussen studies [1-4]. Daarnaast zagen cardiovasculaire overlevingsstudies geen voordelig effect [1,2]. Hierdoor ontstond er een debat over de functionaliteit van het HDL dat wordt gegenereerd door de CETP inhibitoren. Er wordt gespeculeerd dat CETP remmers de productie van grote niet-functionele HDL deeltjes promoten [5].
 
In deze studie werd het effect van de CETP remmer TA-8995 op de cholesterol efflux in plasma onderzocht in CETP-remmer behandelde patiënten die geïncludeerd waren in de TULIP trial. Er werd gekeken naar effecten op de niet-ABCA1- en ABCA1-specifieke cholesterol efflux capaciteit (CEC) en veranderingen in de distributie van HDL subdeeltjes. CEC werd gemeten in nuchtere plasmasamples op baseline en op week 12. Dit werd gedaan in 37 patiënten gerandomiseerd naar placebo, 37 naar 1mg TA-8995, 39 naar 5mg TA-8995, 35 naar 10mg TA-8995 en 39 naar een combinatiebehandeling 10mg TA-8995 met 10mg rosuvastatin.
 

Belangrijkste resultaten

• CEC liep dosisafhankelijk op (17%, 33%, 38% voor patiënten die respectievelijk 1, 5, 10mg TA-8995 ontvingen). CEC ging met 31% omhoog in patiënten die de gecombineerde behandeling kregen (allen P<0.001 vergeleken met placebo).
• Niet-ABCA1 specifieke CEC liep dosis afhankelijk op (38%, 62%, 72% voor patiënten die respectievelijk 1, 5, 10mg TA-8995 ontvingen). CEC ging met 67% omhoog in patiënten die de gecombineerde behandeling kregen (allen P<0.001 vergeleken met placebo).
• ABCA1-specifieke CEC liep dosis afhankelijk op (14%, 25%, 28% voor patiënten die respectievelijk 1, 5, 10mg TA-8995 ontvingen, P<0.05 voor 5mg en P<0.01 voor 10mg). CEC ging met 16% omhoog in patiënten die de gecombineerde behandeling kregen (P=NS vergeleken met placebo).
• Grote alpha-1 HDL deeltjes stegen met 350% en 352% (P<0.001) in patiënten die respectievelijk mono- (alle doseringen samengevoegd) of combinatietherapie kregen. Alpha-2 en alpha-4 waren niet significant veranderd, en alpha-3 HDL was met 17% verlaagd in zowel de mono- als combinatietherapie groepen (P<0.001).
• PreBeta-1 HDL was significant verhoogd met 36% voor (in deze analyse zijn alle doseringen samengevoegd) TA-8995 monotherapie (P<0.001) en 22% voor combinatietherapie (P=NS).
• PreBeta-2 HDL steeg met 66% voor patiënten met monotherapie en 64% voor patiënten met combinatietherapie (P<0.001).
• HDL-c verhoging correleerde met niet-ABCA1 specifieke CEC verhoging (R² verandering 0.08, P<0.001).
• PreBeta-1 HDL verhoging correleerde met totaal- en ABCA1 specifieke CEC verhoging (R² verandering respectievelijk 0.16 en 0.15, P<0.001) en met niet-ABCA1 specifieke CEC (R² verandering 0.004, P<0.05).
• Baseline totaal CEC was grotendeels gebaseerd op HDL-c en preBeta-1 HDL niveaus.
  
  Download Van Capelleveen 2016 CVGK.pptx
  

Conclusie

Behandeling met de CETP inhibitor TA-8995 resulteerde in een verhoging van de totale cholesterol efflux capaciteit (CEC) van zowel non-ABCA1 specifieke CEC, als ABCA1 specifieke CEC. Ook resulteerde TA-8995 behandeling in een stijging van preBeta-1 HDL. In tegenstelling tot HDL-c verhoging, was preBeta-1 HDL verhoging een belangrijke voorspeller van ABCA-1 en totale CEC verhoging.
 
Vind deze publicatie online op J Clin Lipidol
 

Referenties

1. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk 27 for coronary events. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122. 28 doi:10.1056/NEJMoa0706628. 29
2. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent 30 acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;367(22):2089-2099. 31 doi:10.1056/NEJMoa1206797.
3. Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al. Safety of anacetrapib in patients with or at high 21 risk for coronary heart disease. N Engl J Med. 2010;363(25):2406-2415. 22 doi:10.1056/NEJMoa1009744. 23 4. Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJP, et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib 24 administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL 25 cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA. 2011;306(19):2099-2109. 26 doi:10.1001/jama.2011.1649. 27 15. 5. Brewer HB. Increasing HDL Cholesterol Levels. N Engl J Med. 2004;350(15):1491- 28 1494. doi:10.1056/NEJMp048023.