Factors Associated With Noncompletion During the Run-In Period Before Randomization and Influence on the Estimated Benefit of LCZ696 in the PARADIGM-HF Trial

 
Desai AS, Solomon S, Claggett B, et al.
Circ Heart Fail 2016;9:e003116
 

Achtergrond

Resultaten van de PARADIGM-HF trial (Prospective Comparison of ARNI With an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure trial) toonde een superieur effect van sacubitril/valsartan (LCZ696) ten opzichte van de ACE remmer enalapril [1]. Om er zeker van te zijn dat de target doseringen van LCZ696/enalapril voor korte tijd verdragen werden, werden patiënten tijdens deze trial gerandomiseerd na een run-in periode. Echter beëindigde een deel van de patiënten de studie voortijdig tijdens deze run-in periode.
 
In deze studie werden de patiënteigenschappen geanalyseerd die geassocieerd waren met het vroegtijdig beëindigen van de studie tijdens de run-in periode en werd bekeken of deze exclusies gevolgen hadden voor het initieel waargenomen studieresultaat in de PARADIGM-HF trial. Deze inzichten helpen mogelijk de toepasbaarheid van de PARADIGM-HF resultaten voor een minder geselecteerde populatie te begrijpen.
Tijdens de PARADIGM-HF trial kregen patiënten tijdens de eerste run-in periode 2 weken lang, 2 maal daags 10 mg enalapril. De tweede run-in periode includeerde alleen patiënten die enalapril goed verdroegen en bestond uit een initiële 100 mg dosering LCZ696, 2 maal daags, 1-2 weken lang, welke vervolgens opgetitreerd werd naar 200 mg, 2 maal daags, 2-4 weken lang. Patiënten die beide drugs goed verdroegen werden dubbelblind gerandomiseerd naar 10 mg enalapril, 2 maal daags, of 200 mg LCZ696, 2 maal daags.  
 

Belangrijkste resultaten

• 19.8% van de patiënten beëindigde de studie voor randomisatie: 10.5% vielen tijdens de enalapril run-in fase af en 9.3% tijdens de LCZ696 run-in fase
• Grofweg viel twee-derde van de patiënten af als gevolg van bijwerkingen (voornamelijk hypotensie, hyperkalemie, verslechterde nierfunctie) of afwijkende testresultaten.
• Hoesten en hyperkalemie kwamen significant vaker voor tijdens de enalapril run-in fase en hypotensie en een verslechterde nierfunctie waren gerelateerd aan de LCZ696 run-in fase.
• Baseline patiënteigenschappen die drop-out voorspelden, na multivariabele correctie, waren: lage systolische bloeddruk (OR: 1.11, 95%CI: 1.07-1.14, Z waarde: 6.56), hoge N-terminale pro-BNP waarden (OR: 1.20, 95%CI: 1.14-1.26, Z waarde: 7.18 per log increment), eGFR <60 mL/min per 1.73 m², ischemische oorzaak HF (OR: 1.25, 95%CI: 1.13-1.39, Z waarde: 4.20)  en de studieregio (Centraal/Oost-Europa vs. elders: OR: 0.68, 95%CI: 0.60-0.76, Z waarde: -6.64).
• Alle voorspellers voor discontinuering golden voor beide run-in fases, met uitzondering van de oorzaak van HF, welke geassocieerd werd met de enalapril run-in fase.

Impact van discontinuering tijdens run-in op het PARADIGM-HF studieresultaat:

• Met behulp van “inverse probability weighting” werd bepaald dat de gunstige HR voor LCZ696 ten opzichte van enalapril, niet veranderd was wanneer gekeken werd naar de primaire eindpunten CV sterfte of hospitalisatie wegens HF (HR 0.80; 95% CI: 0.73-0.87, p<0.001), noch voor de additionele eindpunten CV sterfte (HR 0.80; 95% CI: 0.71-0.89, p<0.001) en sterfte ongeacht de oorzaak (HR 0.84; 95% CI: 0.76-0.92, p<0.001).
• Het geschatte voordelig behandeleffect op de initiële volledige studiepopulatie, uitgaande van een neutraal gerandomiseerd behandeleffect op patiënten die tijdens de run-in periode de studie beëindigden, was grotendeels gelijk voor het primaire eindpunt (HR 0.84; 95% CI: 0.78-0.91, p<0.001).

 

Conclusie

De grootte van het gunstige LCZ696 behandeleffect ten opzichte van enalapril, waargenomen in de PARADIGM-HF trial, werd niet beïnvloed door de exclusie van patiënten tijdens de run-in fase voor randomisatie. Voorspellers voor discontinuering tijdens de run-in periodes voor beide drugs waren lage bloeddruk, lage eGFR en ver gevorderd HF. Patiënten met deze eigenschapen zouden in de kliniek beter gemonitord moeten worden tijdens de optitratie van deze drugs of wanneer overgeschakeld wordt van enalapril naar LCZ696. Echter laat de succesvolle inclusie van patiënten met deze eigenschappen in de PARADIGM-HF trial zien dat het moeilijk is om op basis van deze criteria het niet verdragen van therapie te voorspellen.
 
Vind deze publicatie online op Circulation Heart Failure
 

Referenties

1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al.; PARADIGMHF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993–1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077.