Importance of Clinical Worsening of Heart Failure Treated in the Outpatient Setting
Evidence From the Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM-HF)

Okumura N, Jhund PS, Gong J, et al.
Circulation. 2016;133:2254-2262
 

Achtergrond

Het verergeren van symptomen en tekenen van hartfalen (HF) en daarop volgende noodzaak tot ziekenhuisopname is een indicatie voor een hoger risico op ziekenhuis-heropname en overlijden en is gerelateerd met hogere kosten voor de patiënt en voor het zorgstelsel [1,2]. In de VS wordt het aantal ziekenhuis-heropnames als gevolg van hartfalen binnen 30 dagen gebruikt als maat voor de kwaliteit van zorg en vergoeding.  Ook wordt het aantal heropnames binnen 30 dagen gebruikt als eindpunt in klinische trials [3-5]. Als gevolg van de relatie tot zorgkwaliteit en -vergoedingen wordt verslechterend HF vaak behandeld zonder hospitalisatie, hoewel de frequentie en prognostische gevolgen hiervan niet bekend zijn [6,7].
In deze studie is het optreden en de significantie bestudeerd van niet-gehospitaliseerd verslechterend HF in patiënten van de PARADIGM-HF trial (Prospective comparison of Angiotensin-Receptor-neprilysin inhibitor with Angiotensin-converting enzyme Inhibitor to determine impact on Global mortality and Morbidity in Heart Failure) [8-10]. Daarnaast werd de mogelijke toegevoegde waarde bepaald van events bij niet-gehospitaliseerd verslechterend HF (intensivering van therapie of bezoek aan spoedeisende hulp) voor het samengestelde eindpunt, hetgeen gebruikt zou kunnen worden in toekomstige klinische trials.
 

Belangrijkste resultaten

Van de 8399 patiënten die waren gerandomiseerd:

• waren 1124 (13.4%) poliklinisch behandeld
• hadden 250 (3.0%) de spoedeisende hulp (SH) bezocht
• waren 1195 (14.2%) opgenomen voor verslechterend HF
• stierven 1251 (14.9%) als gevolg van een cardiovasculair (CV) event
• stierven 1546 (18.4%) ongeacht de oorzaak
• stierven 763 (9.1%) als gevolg van een CV event zonder voorafgaande ziekenhuisopname, SH bezoek of intensivering van de therapie
• hadden 361 (4.3%) intensivering van therapie zonder daarop volgend SH bezoek, ziekenhuisopname voor hartfalen of CV overlijden binnen 30 dagen
• hadden 78 (1.0%) de SH bezocht zonder eerdere intensivering van therapie of daarop volgende ziekenhuisopname voor verslechterend HF of CV overlijden binnen 30 dagen
• hadden 1107 (13.2%) verslechterend HF waarbij ziekenhuisopname nodig was zonder dat er een voorafgaand SH bezoek of intensivering van therapie was

Wanneer elkaar uitsluitende eerste niet-fatale events werden bestudeerd, was het aantal patiënten zonder opvolgend niet-fataal event of CV overlijden tijdens de trialperiode:

• 223 (62% van de 361) die intensivering van therapie hadden
• 52 (67% van de 78) die de SH bezocht hadden

Het aantal patiënten dat niet een niet-fataal HF event meemaakte of niet overleed als gevolg van een CV event was:

• 203 (56% van de 361) die intensivering van therapie hadden
• 48 (62% van de 78) die de SH bezocht hadden

Het risico op overlijden (vergeleken met patiënten zonder events, na correctie voor behandeling en regio) was vergelijkbaar tussen alle 3 de klinische manifestaties van verslechterend HF:

• intensivering van therapie (HR: 5.2; 95% CI: 4.2–6.3)
• SH bezoek (HR: 4.5; 95% CI: 3.0–6.7)
• Ziekenhuisopname voor verslechterend HF (HR: 6.1; 95% CI: 5.4–6.8)

Na correctie bleek het risico op overlijden 3-5 keer hoger te zijn in patiënten die klinische manifestaties van verslechterend HF hadden, vergeleken met degenen die dit niet hadden.
 
Na toevoeging van intensivering van therapie en SH bezoeken aan het primaire samengestelde eindpunt (ziekenhuisopname of CV overlijden) van PARADIGM-HF, was het aantal primaire events met ongeveer 14% toegenomen. Deze kwamen overeen met:

• 177 patiënten na 1 jaar follow-up
• 248 patiënten na 2 jaar follow-up
• 269 patiënten na 3 jaar follow-up

De Kaplan-Meier event frequenties van het primaire eindpunt na 1 en 2 jaar waren respectievelijk 14.2% en 24.0%, vergeleken met respectievelijk 16.5% en 27.5% voor het uitgebreide primaire samengestelde eindpunt.
 
Sacubitril/valsartan was superieur aan enalapril en verlaagde het risico voor:

• Het primaire samengestelde eindpunt (HR: 0.80; 95% CI: 0.73–0.87)
• CV sterfte (HR: 0.80; 95% CI: 0.71–0.89)
• Ziekenhuisopname als gevolg van HF (HR: 0.79; 95% CI: 0.71–0.89).
• Het uitgebreide primaire samengestelde eindpunt (HR: 0.79; 95% CI: 0.73–0.86)

Conclusie

In de PARADIGM-HF trial werd met het eindpunt ‘ziekenhuisopname als gevolg van HF’ een onderschatting gemaakt van de frequentie van klinische verslechterend HF, omdat niet-gehospitaliseerde verslechterend HF zoals poliklinische events en bezoeken aan de spoedeisende hulp, niet meegerekend waren. Deze niet-gehospitaliseerde events waren wel geassocieerd met eenzelfde risico op overlijden als wanneer er sprake was van ziekenhuisopname bij HF en zouden geïncludeerd moeten worden in de primaire eindpunten van relevante klinische trials. Het profijt van sacubitril/valsartan ten opzichte van enalapril voor het uitgebreide primaire samengestelde eindpunt was gelijk aan het oorspronkelijke primaire eindpunt.
 
Vind dit artikel online
 

Referenties

1. Ahmed A, Allman RM, Fonarow GC, et al. Incident heart failure hospitalization and subsequent mortality in chronic heart failure: a propensity-matched study. J Card Fail. 2008;14:211–218.
2. McMurray JJ, Petrie MC, Murdoch DR, et al. Clinical epidemiology of heart failure: public and private health burden. Eur Heart J.1998;19(suppl P):P9–16.
3. Zannad F, Garcia AA, Anker SD, et al. Clinical outcome endpoints in heart failure trials: a European Society of Cardiology Heart Failure Association consensus document. Eur J Heart Fail. 2013;15:1082–1094.
4. Vidic A, Chibnall JT, Hauptman PJ. Heart failure is a major contributor to hospital readmission penalties. J Card Fail. 2015;21:134–137.
5. Huesch MD, Ong MK, Fonarow GC. Measuring heart failure care by 30-day readmission: rethinking the quality of outcome measures. Am Heart J. 2013;166:605–610.e2.
6. Ezekowitz JA, Kaul P, Bakal JA, et al. Trends in heart failure care: has the incident diagnosis of heart failure shifted from the hospital to the emergency department and outpatient clinics? Eur J Heart
Fail. 2011;13:142–147.
7. Blecker S, Ladapo JA, Doran KM, et al. Emergency department visits for heart failure and subsequent hospitalization or observation unit admission. Am Heart J. 2014;168:901–8.e1.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Committees and Investigators. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–1073.
9. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993–1004.
10. Packer M, McMurray JJ, Desai AS; PARADIGM-HF Investigators and Coordinators. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation.