Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes

Marso SP, Daniels GH, Brown‑Frandsen K, et al.
N Engl J Med 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) wordt gekarakteriseerd voor hyperglycemie en is geassocieerd met een hoog risico op cardiovasculaire (CV), microvasculaire en andere complicaties. Het behandelen van hyperglycemie leidt tot een daling van het risico op microvasculaire complicaties, maar er is onzekerheid over de CV veiligheid van anti-hyperglycemische behandelingen. Dit heeft geleid tot verplichte bepaling van CV-veiligheid van nieuwe T2DM behandelingen op laste van regulerende instanties [1-3].  
Liraglutide is een analoog van human glucagon-like peptide 1 (GLP-1), die leidt tot daling van glucoseniveaus, lichaamsgewicht en bloeddruk, evenals tot een hogere hartslag. Liraglutide is goedgekeurd voor de behandeling van T2DM [4-6].
In deze dubbelblinde studie (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results [LEADER] trial), werd de langetermijneffectiviteit en veiligheid van liraglutide geëvalueerd in 9340 T2DM patiënten met hoog CV risico. Mediane tijd van blootstelling aan liraglutide of placebo was 3.5 jaar, tijdens een mediane follow-up tijd van 3.8 jaar in beide groepen.
 

Belangrijkste resultaten

• Het samengestelde primaire eindpunt (eerste optreden van sterfte door CV oorzaak, niet-fatale myocardinfarct (MI), of niet-fatale stroke) trad op in 608 van 4668 patiënten [13.0%] in de liraglutidegroep vs. 694 of 4672 [14.9%] in de placebogroep (HR: 0.87; 95% CI: 0.78 - 0.97; P<0.001 voor non-inferioriteit; P = 0.01 voor superioriteit). 
• Sterfte door CV oorzaken trad op 219 patiënten [4.7%] in de liraglutidegroep vs. 278 [6.0%] in de placebogroep (HR: 0.78; 95% CI: 0.66 - 0.93; P = 0.007)
• Sterfte door alle oorzaken kwam voor in 381 patiënten [8.2%] in de liraglutidegroep vs. 447 [9.6%] in de placebogroep (HR: 0.85; 95% CI: 0.74 - 0.97; P = 0.02).
• De frequentie van niet-fataal MI en niet-fatale stroke waren lager in de liraglutidegroep dan in de placebogroep, hoewel de verschillen niet significant waren.
• Een significante interactie werd gezien met eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2 vs. eGFR < 60 ml/min/1.73 m2, met een gunstiger effect bij lagere eGFR, en voor de aanwezigheid vs afwezigheid van bestaande CV ziekte bij baseline, met voordeel voor diegenen met CV ziekte.
• De liraglutidegroep liet een grotere verandering in HbA1c waarde zien na 36 maanden dan de placebogroep (gemiddeld verschil: −0.40% (95% CI: −0.45% tot −0.34%)).
• De incidentie van een samengesteld eindpunt van nier or retinale microvasculaire events was lager in de liraglutidegroep dan in de placebogroep (HR: 0.84; 95% CI: 0.73 - 0.97; P = 0.02).
• Minder nefropathie events werden gezien in de liraglutidegroep (1.5 vs. 1.9 events per 100 patiëntjaren (PY) observatie; HR: 0.78; 95% CI: 0.67 - 0.92; P = 0.003).
• De incidentie van retinopathie events was niet-significant hoger in the liraglutidegroep dan in de placebogroep (0.6 vs. 0.5 events per 100 PY; HR: 1.15; 95% CI: 0.87 - 1.52; P = 0.33).
• Qua veiligheidseindpunten, werd een niet-significante stijging van benigne of maligne neoplasms gezien met liraglutide ten opzichte van placebo, en een niet-significant lagere incidentie van acute pancreatitis.
• Bijwerkingen leidend tot permanent stoppen met het trialregime (met name gastrointestinale events) kwamen vaker voor met liraglutide dan met placebo.

Download Marso LEADER NEJM 2016_cvgk.pptx

Conclusie

De data van de LEADER uitkomstenstudie laat zien dat in T2DM patiënten met hoog CV risico, behandeling met liraglutide in aanvulling op standaardbehandeling, geassocieerd was met een lagere frequentie van het eerste optreden van sterfte door CV oorzaken, niet-fataal MI of niet-fatale stroke en sterfte door alle oorzaken, ten opzichte van placebo.
 

Bron:

De LEADER trial werd gepresenteerd tijdens ADA 2016 en werd gelijktijdig gepubliceerd op NEJM
 

Referenties

1. Holman RR, Sourij H, Califf RM. Cardiovascular outcome trials of glucoselowering drugs or strategies in type 2 diabetes. Lancet 2014; 383: 2008-17.
2. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. London: European Medicines Agency, 2012.
3. Guidance for industry: diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring, MD: Department of Health and Human Services, 2008.
4. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2016; 18: 203-16.
5. Du Q, Wang YJ, Yang S, et al. Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Adv Ther 2014; 31: 1182-95.
6. Robinson LE, Holt TA, Rees K, et al. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2013; 3.