Long-Term Population-Based Cerebral Ischemic Event and Cognitive Outcomes of Direct Oral Anticoagulants Compared With Warfarin Among Long-term Anticoagulated Patients for Atrial Fibrillation

Jacobs V, May HT, Bair TL, et al.
Am J Cardiol. 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban zijn directe antistollingsmiddelen (DOACs) die geïndiceerd zijn voor preventie van stroke in patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (AF) en worden door de huidige richtlijnen aanbevolen voor preventie van trombo-embolie [1,2]. De voordelen van deze middelen ten opzichte van vitamine K antagonisten (VKA’s) zijn bijvoorbeeld de afwezigheid van interacties met voeding, minder interacties met andere geneesmiddelen, geen noodzaak voor routinematig monitoren, de vergelijkbare effectiviteit en het verlaagde risico op bloedingen, in het bijzonder intracraniële bloedingen [3-5].
Er is ondersteunend bewijs dat verschillende vormen van dementie geassocieerd zijn met AF en dat patiënten met slecht gecontroleerde VKA therapie (suboptimale tijd in therapeutische range, TTR) een verhoogd risico op microbloedingen en microtrombo-embolieën hebben, een mogelijk mechanisme dat dementie in AF patiënten kan veroorzaken [6-8].
Deze studie had als hypothese dat de consistente verlaging van cerebrale ischemische events door DOACs en hun verband met een significante reductie in intracraniële bloedingen, geassocieerd kunnen zijn met een lagere frequentie van dementie in vergelijking met warfarine.  Om deze hypothese te testen, is een retrospectieve populatie-gebaseerde analyse uitgevoerd, waarin gekeken werd naar belangrijke klinische uitkomsten zoals sterfte, stroke/tijdelijke ischemische aanval (TIA), ernstige bloedingen en dementie in 5254 patiënten die behandeld werden met DOACs (mediane follow-up tijd 185 dagen) of warfarine (mediane follow-up tijd 309 dagen).
 

Belangrijkste resultaten

Mortaliteit en ernstige bloedingen:

• Ernstige bloedingen werden frequenter gezien in de warfarinegroep vergeleken met de DOAC groep (5.6% vs 4.3%, p = 0.03)
• De mortaliteit was hoger in de warfarinegroep (warfarine 10.1% vs DOAC 7.1%, p < 0.0001)

In de gecorrigeerde risicoanalyse:

• Kwamen er minder stroke/TIA’s voor in de DOAC groep (HR: 0.47; 95% CI: 0.32-0.68; p < 0.0001)
• Was er minder risico op ernstige bloedingen in de DOAC groep (HR 0.70; 95% CI: 0.57-0.85; p < 0.0001)

 
Dementie:

• Dementie kwam vaker voor in patiënten die warfarine kregen vergeleken met patiënten die DOACs kregen: 0.7% vs 0.3% respectievelijk (p = 0.03)
• Na multivariabele correctie hadden patiënten die DOACs kregen 51% minder risico op dementie of opvolgende stroke/TIA vergeleken met patiënten die warfarine kregen (HR: 0.49; 95% CI: 0.35-0.69; P < 0.0001)

 
De verdeling van DOACs was als volgt:

• Rivaroxaban: 55.3% (n = 1454)
• Apixaban: 22.5% (n = 590)
• Dabigatran: 22.2% (n = 583)

Vergelijkingen tussen DOACs onderling:

• Geen verschil in aantallen ernstige bloedingen of sterfte
• Geen verschil in het aantal gevallen van dementie (apixaban: 0.2%; rivaroxaban: 0.4%; dabigatran: 0%, p = 0.36)

 
Vergeleken met de DOAC groep was de samengestelde uitkomst van  stroke/TIA/dementie hoger in de warfarinegroep na:

• 1 jaar (2.0% vs 4.1%, p = 0.002)
• 3 jaar (3.8% vs 5.6%, p = 0.49)
• Op de lange termijn (1.8% vs 4.7%, p < 0.0001)

Conclusie

In een retrospectieve analyse van 5254 AF patiënten was de lange-termijn effectiviteit en veiligheid beter met DOACs dan met warfarine. Behandeling met een DOAC was geassocieerd met een lager risico op cerebrale ischemische events en nieuw-ontwikkelde dementie. Een lagere tijd in therapeutische range was geassocieerd met een hoger risico op dementie bij patiënten op warfarine, wat de hypothese ondersteunt dat gebruik van warfarine mogelijk verband houdt met het ontwikkelen van herhaaldelijke kleine cerebrale ischemische en hemorragische events, wat kan leiden tot dementie.

Vind deze publicatie online
 

Referenties

1. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2013;34:2094e2106.
2. Kristiansen A, Brandt L, Agoritsas T, et al. Applying new strategies for the national adaptation, updating, and dissemination of trustworthy guidelines: results from the Norwegian Adaptation of the
Antithrombotic Therapy and the Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice guidelines. Chest 2014;146:735e761.
3. Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) trial analysis. Circulation 2014;129:961e970.
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883e891.
5. Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol 2012;11:503e511.
6. Bunch TJ, Weiss JP, Crandall BG, et al. Atrial fibrillation is independently associated with senile, vascular, and Alzheimer’s dementia. Heart Rhythm 2010;7:433e437.
7. Kwok CS, Loke YK, Hale R, et al. Atrial fibrillation and incidence of dementia: a systematic review and meta-analysis. Neurology 2011;76:914e922.
8. Jacobs V, Woller SC, Stevens S, et al. Time outside of therapeutic range in atrial fibrillation patients is associated with long-term risk of dementia. Heart Rhythm 2014;11:2206e2213.