Efficacy and Safety of Edoxaban in Elderly Patients With Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF–TIMI 48 Trial

Kato ET, Giugliano RP, Ruff CT, et al.
J Am Heart Assoc. 2016;5:e003432
 

Achtergrond

De prevalentie van atriumfibrilleren (AF) en het geassocieerde risico op embolische beroerte is veel hoger in ouderen [1,2]. Het gebruik van orale antistollingstherapie met vitamine K antagonisten voor de preventie van ischemische events wordt in deze leeftijdsgroep beperkt door het hogere bloedingsrisico, meerdere medicijn- en voedselinteracties en de noodzaak voor frequente INR monitoring [3-5].
Hoewel de niet-vitamine K orale anticoagulantia (NOACs) doorgaans even effectief zijn als warfarine met minder ernstige bloedingen [6], hebben de NOACs dabigatran en rivaroxaban een verminderde veiligheidsmarge ten aanzien van bloedingen in ouderen [7.8]. De therapeutische range voor de directe factor Xa remmer edoxaban is smaller voor ernstige bloedingen dan voor trombo-embolie, aangezien het risico op ernstige bloedingen sneller stijgt met toenemende edoxabanconcentratie dan het risico op beroerte of een systemisch embolisch event (SEE) afneemt [9].
In deze vooraf gespecificeerde analyse van de ENGAGE AF-TIMI 48 studie (n=21105) werden de effectiviteit en veiligheid van edoxaban ten opzichte van warfarine bepaald, gestratificeerd op basis van leeftijd (medianen leeftijd: 72, IQR: 64-78, 40.2% was >75 jaar) [9].
 

Belangrijkste resultaten

• Oudere patiënten voldeden bij baseline vaker aan de criteria voor een edoxaban dosisreductie (vrouw, creatinineklaring<50 mL/min, lichaamsgewicht <60 kg); 41.2% in ouderen (>75 jaar), ten opzichte van 18.2% in patiënten van 65-74 en 10.4% in patiënten jonger dan 65 (P<0.001).
• Er was geen significante effectmodificatie door leeftijdsgroep van het relatieve behandeleffect van het hoge dosering edoxoban-regime (60 mg eenmaal daags) ten opzichte van warfarine voor primaire en belangrijkste secundaire effectiviteit, veiligheid en netto klinische uitkomst analyses (P-interactie>0.05 voor iedere vergelijking).
• Event rates met warfarine stegen met de leeftijdsgroepen, met beroerte of SSE in respectievelijk 1.1%, 1.8% en 2.3%, en ernstige bloedingen in 1.8%, 3.3% en 4.8% (P-trend<0.001 voor beide).
• Wanneer leeftijd als continue variabele werd geanalyseerd in de warfarinegroep, lieten ernstige bloeding een sterkere stijging zien met toenemende leeftijd dan stroke of SSE.
• In ouderen (>75 jaar) waren de frequenties van beroerte/SSE met edoxaban en warfarine vergelijkbaar (HR: 0.83; 95% CI: 0.66–1.04), terwijl ernstige bloedingen significant minder vaak voorkwamen met edoxaban (HR: 0.83; 95% CI: 0.70–0.99) ten opzichte van warfarine.
• Verkennende analyses in zeer oudere groepen (3591 patiënten met de leeftijd van >80 en 899 patiënten van >85 jaar) lieten zien dat patiënten van >80 jaar een zelfs hogere event rates in vergelijking met die van >75 jaar. Effectiviteit en veiligheid van edoxaban en warfarine waren vergelijkbaar in diegenen >80 of >85 jaar, ten opzichte van diegenen jonger dan de respectievelijke afkapleeftijden.

Conclusie

In een vooraf gespecificeerde analyse van de ENGAGE AF-TIMI 48 trial had leeftijd een grotere invloed op ernstige bloedingen dan op het trombo-embolische risico in AF patiënten. Relatieve daling van ernstige bloedingen met edoxabanbehandeling was vergelijkbaar in alle leeftijdsgroepen, maar omdat bloedingen vaker optreden in ouderen, resulteerde edoxaban in een grotere absolute daling van veiligheidsevents ten opzichte van warfarine, in jongere patiënten.
 
Vind dit artikel online op J Am Heart Assoc
 

Referenties

1. Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, et al; Global Burden of Diseases I, Risk Factors S, the GBDSEG. Global and regional burden of stroke during 1990–2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2014;383:245–254.
2. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. JAMA. 2001;285:2370–2375.
3. Perera V, Bajorek BV, Matthews S, et al. The impact of frailty on the utilisation of antithrombotic therapy in older patients with atrial fibrillation. Age Ageing. 2009;38:156–162.
4. Scowcroft AC, Lee S, Mant J. Thromboprophylaxis of elderly patients with AF in the UK: an analysis using the general practice research database (GPRD) 2000–2009. Heart. 2013;99:127–132.
5. Hylek EM, D’Antonio J, Evans-Molina C, et al. Translating the results of randomized trials into clinical practice: the challenge of warfarin candidacy among hospitalized elderly patients with atrial
fibrillation. Stroke. 2006;37:1075–1080.
6. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955–962.
7. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RELY) trial. Circulation. 2011;123:2363–2372.
8. Halperin JL, Hankey GJ, Wojdyla DM, et al; Committee RAS Investigators. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the rivaroxaban once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation (ROCKET AF). Circulation.2014;130:138–146.
9. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, doubleblind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet. 2015;385:2288–2295.