Initiating sacubitril/valsartan (LCZ696) in heart failure: results of TITRATION, a double-blind, randomized comparison of two uptitration regimens

Senni M, McMurray JJV, Wachter R, et al.
Eur J Heart Fail. 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

In de PARADIGM-HF studie was de veiligheid en tolerantie van 200 mg 2x daags LCZ696 (sacubitril/valsartan) bepaald in poliklinische HFrEF patiënten. Echter waren PARADIGM-HF patiënten voorafgaand aan de studie blootgesteld aan een optimale doseringen ACE inhibitoren (ACEi)/angiotensin receptor blokkers (ARB), maar is het algemeen geaccepteerd dat HFrEF patiënten in de klinische praktijk de target dosering niet halen.
Het doel van de TITRATION studie was om te evalueren of de tolerantie was beïnvloed door de duur van een initiërende of optitrerende LCZ696 regime, wat representatief is aan de klinische praktijk. Deze studie includeerde ook patiënten die voorafgaand geen ACEi/ARB’s hebben gehad of die verschillende doseringen ACEi/ARB’s hebben gehad, en zowel patiënten met of zonder verhoogd BNP of NT-proBNP, zowel poliklinische als opgenomen patiënten.
Tijdens een 11-weken lange, dubbelblinde gerandomiseerde studieperiode, werden twee optitratie  regimes vergeleken in 498 patiënten: een “gecondenseerd” (3-weken: 100 mg tweemaal daags voor 2 weken, gevolgd door 200 mg) protocol of “conservatief” (6-weken: 50 mg tweemaal daags voor 2 weken, 100 mg tweemaal daags voor 3 weken, voorafgegaan door een 5-daagse open-label run-in periode (50 mg sacubitril/valsartan). 429 (96.1% van de gerandomiseerden) maakten de studieperiode vol. Patiënten werden gestratificeerd op basis van lage of hoge pre-studie dosering van ACEI/ARB.
 

Belangrijkste resultaten

• Vooraf gespecificeerde tolerantiecriteria voor hypertensie, nierfalen, creatinine serumniveaus, hyperkaliëmie, kalium serumniveaus en angio-oedeem waren niet significant verschillend tussen het “gecondenseerde” en “conservatieve” behandelprotocol.
• Behandelsucces: 378 (76%) patiënten bereikten en onderhielden zonder interruptie/down-titratie van de dosering gedurende 12 weken 200 mg sacubitril/valsartan 2x daags. Dit was 77.8% van het “gecondenseerde” regime en 84.3% van het “conservatieve optitratie” regime (p=0.078).
• Behandelsucces gestratificeerd op ACEi/ARB pre-studie dosering was 82.6% versus 83.8% (P = 0.783) voor beide behandelregimes met hoge pre-studie dosering, maar was 84.9% versus 73.6% (P = 0.030) voor de “conservatieve optitratie” respectievelijk “gecondenseerde” groep met een lage pre-studie dosering.
• 19 van de 74 (25.7%) patiënten met down-titratie of dosisonderbreking tijdens de post-randomisatieperiode, slaagden erin een dosering van LCZ696 200 mg tweemaal daags vol te houden voor ten minste de laatste twee weken voor afronding van de studie.
   

Conclusie

In een brede groep HFrEF patiënten resulteerde initiatie- en optitratieprotocollen in verdraagbaarheid van LCZ696 vergelijkbaar met andere HF behandelingen. Een stapsgewijze LCZ696 optitratie was geassocieerd met een verhoogd behandelsucces in patiënten met een lage ACEi/ARB pre-studie dosering.
 
Vind deze publicatie online bij Eur J Heart Failure
 

Referenties

1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
2. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–1073.
3. Calvert MJ, Shankar A, McManus RJ, et al. Evaluation of the management of heart failure in primary care. Fam Pract 2009;26:145–153.