Dierstudies eerste stap richting lange termijn gentherapie voor homozygote FH
Nieuws - 30 mei 2016Onderzoekers aan de Universiteit van Oxford hebben laten zien dat een niet-virale genvector gericht tegen zowel het LDLR-gen als het gen voor het enzym 3-hydorxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR), LDL-c aanzienlijk verlaagt in een diermodel. Na 12 weken was atherosclerose ook significant vertraagd. De resultaten suggereren mogelijk toekomstige potentieel voor patiënten met familiaire hypoercholesterolemie (FH) die homozygoot zijn voor mutaties in het LDLR gen en die een extreem hoog risico hebben op hartaanvallen.
De cumulatieve last van extreem hoge LDL-c niveaus aanwezig vanaf de geboorde in homozygote FH leidt tot versnelde atherosclerose. Als gevolg daarvan hebben niet-gedetecteerde individuen met homozygote FH vaak hun eerste hartaanval als jong adolescent, met name als de mutatie die zij dragen resulteert in niet-functionele LDL-receptoren.
Vroege opsporing en start van lipidenverlagende behandeling zijn essentieel in het management van homozygote FH. Statines, samen met leefstijlinterventie zijn de hoekstenen van behandeling, vaak met toevoeging van ezetimibe en andere behandeling. Lipoproteïne aferese kan verdere LDL verlaging opleveren, en aanvullende nieuwe behandelingen zijn nu beschikbaar, zoals de MTP remmer lomitapide, en de PCSK9 remmers evolocumab en alirocumab. Al deze methoden hebben echter nadelen en evolocumab is bijvoorbeeld niet geïndiceerd in homozygote FH patiënten zonder resterende LDL receptor-activiteit.
De mogelijkheid van gentherapie voor FH heeft veel onderzoekers in het veld geïntrigeerd. Eerdere pogingen richtten zich op het toedienen van een functionele kopie van het LDLR gen, gebruikmakend van uiteenlopende virale toedieningssystemen (enkele virale vectoren). Eerste auteur Alastair Kerr (Medical Sciences Division, University of Oxford) zegt in een persbericht: “Veel pogingen tot gentherapie voor FH hebben traditioneel virale systemen gebruikt die aanhoudend het LDLR gen tot expressie brengen. In de ideale wereld willen niet zo maar een functionele kopie van het LDLR gen toedienen, maar ook de fysiologische regulatie van het gen herstellen.”
Hiertoe besloten de onderzoekers een gecombineerde niet-virale vector te construeren, die de humane LDLR genpromotor bevat, die expressie van het LDLR gen aanstuurt, en een klein niet-coderend RNA molecuul (microRNA), die HMGCR target. Het microRNA laat zien dat verlaging van intracellulair cholesterol expressie van het LDLR gen verder zal aandrijven en reageert daarom op fysiologische wijze.
Deze gecombineerde vector werd getest in een diermodel van hypercholesterolemie. In een studie (in muizen die het LDLR gen missen en op een 1% cholesteroldieet), laten de onderzoekers een significante daling van zowel totaal als LDL cholesterol zien na 2 en 4 weken, in vergelijking met enkele vector controles. In een aparte studie (hetzelfde muismodel op een 0.25% cholesteroldieet) werd behoud van LDLR genexpressie gezien na 12 weken, significante daling van totaal en LDL cholesterol, evenals vertraging van atherosclerose.
Dit onderzoek staat nog in de kinderschoenen en verdere ontwikkeling van het toedieningssysteem voor gebruik in grotere dieren is nodig. Voor nu bieden deze bevindingen de spannende mogelijkheid van een lange termijn gentherapie voor homozygote FH patiënten.
De cumulatieve last van extreem hoge LDL-c niveaus aanwezig vanaf de geboorde in homozygote FH leidt tot versnelde atherosclerose. Als gevolg daarvan hebben niet-gedetecteerde individuen met homozygote FH vaak hun eerste hartaanval als jong adolescent, met name als de mutatie die zij dragen resulteert in niet-functionele LDL-receptoren.
Vroege opsporing en start van lipidenverlagende behandeling zijn essentieel in het management van homozygote FH. Statines, samen met leefstijlinterventie zijn de hoekstenen van behandeling, vaak met toevoeging van ezetimibe en andere behandeling. Lipoproteïne aferese kan verdere LDL verlaging opleveren, en aanvullende nieuwe behandelingen zijn nu beschikbaar, zoals de MTP remmer lomitapide, en de PCSK9 remmers evolocumab en alirocumab. Al deze methoden hebben echter nadelen en evolocumab is bijvoorbeeld niet geïndiceerd in homozygote FH patiënten zonder resterende LDL receptor-activiteit.
De mogelijkheid van gentherapie voor FH heeft veel onderzoekers in het veld geïntrigeerd. Eerdere pogingen richtten zich op het toedienen van een functionele kopie van het LDLR gen, gebruikmakend van uiteenlopende virale toedieningssystemen (enkele virale vectoren). Eerste auteur Alastair Kerr (Medical Sciences Division, University of Oxford) zegt in een persbericht: “Veel pogingen tot gentherapie voor FH hebben traditioneel virale systemen gebruikt die aanhoudend het LDLR gen tot expressie brengen. In de ideale wereld willen niet zo maar een functionele kopie van het LDLR gen toedienen, maar ook de fysiologische regulatie van het gen herstellen.”
Hiertoe besloten de onderzoekers een gecombineerde niet-virale vector te construeren, die de humane LDLR genpromotor bevat, die expressie van het LDLR gen aanstuurt, en een klein niet-coderend RNA molecuul (microRNA), die HMGCR target. Het microRNA laat zien dat verlaging van intracellulair cholesterol expressie van het LDLR gen verder zal aandrijven en reageert daarom op fysiologische wijze.
Deze gecombineerde vector werd getest in een diermodel van hypercholesterolemie. In een studie (in muizen die het LDLR gen missen en op een 1% cholesteroldieet), laten de onderzoekers een significante daling van zowel totaal als LDL cholesterol zien na 2 en 4 weken, in vergelijking met enkele vector controles. In een aparte studie (hetzelfde muismodel op een 0.25% cholesteroldieet) werd behoud van LDLR genexpressie gezien na 12 weken, significante daling van totaal en LDL cholesterol, evenals vertraging van atherosclerose.
Dit onderzoek staat nog in de kinderschoenen en verdere ontwikkeling van het toedieningssysteem voor gebruik in grotere dieren is nodig. Voor nu bieden deze bevindingen de spannende mogelijkheid van een lange termijn gentherapie voor homozygote FH patiënten.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: