Development and Validation of a Model to Predict Absolute Vascular Risk Reduction by Moderate-Intensity Statin Therapy in Individual Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, and Collaborative Atorvastatin Diabetes Study

 
Kaasenbrood L, Poulter NR, Sever PS, et al.
Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9:213-221
 

Achtergrond

Richtlijnen bevelen statinebehandeling aan voor de meeste type 2 diabetes (T2DM patiënten), op basis van de gemiddelde relatieve risicoreductie (RRR) van MACE gezien in grote klinische trials [1-3]. In de klinische praktijk is de absolute risico reductie (ARR) op basis van individuele patiëntkarakteristieken belangrijker dan de RRR voor het nemen van behandelbesluiten [4].
De gebruikelijke benadering om klinische trial-resultaten te ‘personaliseren’ hangt af van subgroepanalyses, welke nog geen significante heterogeniteit hebben laten zien ten aanzien van het relatieve effect van statines in T2DM patiënten [1]. Bovendien, wordt in subgroepanalyses slechts één eigenschap per keer bestudeert, hoewel behandeleffecten worden bepaald door een combinatie van patiëntkarakteristieken [5-7].
In deze studie werd een multivariabel voorspelmodel voor ARR van MACE door statinetherapie voor individuele patiënten ontwikkeld en gevalideerd, in een poging het gemiddelde relatieve effect van statinetherapie uit trialdata te vertalen naar de individuele patiënt. Het model werd gebaseerd op data van 2725 patiënten in de ASCOT-LLA studie (atorvastatine 10 mg vs. placebo) [8] en gevalideerd  in data van de ALLHAT-LLT studie (n=3878, pravastatine 40 mg vs standaardzorg) [9] en de CARDS studie (n=2838, atorvastatine 10 mg vs. placebo) [10]. Het model was gebaseerd op 8 klinische voorspellers: leeftijd, geslacht, roken, SBP, dyslipidemie, geschiedenis van CV events, nuchter plasma glucoseniveau, en toegewezen behandeling (statine/placebo).
 

Belangrijkste resultaten

• Er was een brede verspreiding van voorspelde 10-jaar ARR door statinebehandeling. ARR was lager dan 2% voor 13% van de patiënten, wat zich vertaalt in 10-jaar geïndividualiseerde number needed to treat [iNNT] van meer dan 50 voor 13% van de T2DM patiënten.
  ARR>4 werd gezien in ongeveer 30% van de patiënten, overeenkomend met 10-jaar iNNT<25.
• Mediane ARR was 3.2% (IQR: 2.5%–4.3%; 95%CI: –1.4% to 6.8%.
• Toevoeging van behandelinteracties verbeterde prestatie van het model niet, hetgeen suggereert dat de brede distributie van ARR een gevolg was van de onderliggende verspreiding van CV risico in deze studies.

• Modelkalibratie was afdoende in beide externe datasets, en discriminatie was gematigd: ALLHAT-LLT c-statistic: 0.64; 95% CI: 0.61–0.67, CARDS c-statistic: 0.68; 95% CI: 0.64–0.72.
• Netto voordeel van het toepassen van een predictiemodel voor selectieve behandeling van T2DM patiënten met een statine is hoger dan een strategie waarbij alle patiënten behandeld worden, met name voor 10-jaar ‘willing to treat’-aantallen van <50.

 

Conclusie

In drie grote cohorten van T2DM patiënten werd een brede distributie van ARR van MACE door statinebehandeling gezien, als gevolg van de spreiding van CV risico bij baseline. Toepassing van een model op basis van routinematig beschikbare patiëntkarakteristieken resulteerde in goede schattingen van ARRs van MACE door statinebehandeling voor individuele T2DM patiënten. Deze benadering kan toegevoegde waarde hebben voor het personaliseren van CV behandeling in T2DM patiënten.
 

Redactioneel commentaar [11]

Arnold en Kosiborod bieden een extra perspectief ten aanzien van de waarde van het predictiemodel van Kaasenbrood et al: “Hoewel traditioneel het concept van gepersonaliseerde geneeskunde verwees naar genetische personalisatie, heeft dit ook betrekking op traditionele klinische en demografische factoren, die de balans van risico en voordeel die een patiënt kan verwachten van behandeling kunnen bepalen.” (…) “Multivariabele modellen kunnen soms effectief de heterogeniteit van het behandelvoordeel kwantificeren. Op deze manier kunnen patiënten worden geïdentificeerd die het meest (en minst) waarschijnlijk baat hebben bij een behandeling.”
“Hoewel dit een nobel streven is, worden veel meer risicomodellen ontwikkeld dan gebruikt in de klinische praktijk.”(…) “Het is belangrijk dat, om nut te hebben, een model (1) nauwkeurig risico schat, (2) patiënten in aparte risicocategorieën kan scheiden, (3) gebruikt kan worden met beschikbare data ten tijde van besluitvorming, en (4) een aanzienlijke impact hebben op een behandelbesluit.” (…) “Kaasenbrood et al daagden de one-size-fits-all-benadering van statines en diabetes uit en probeerden patiënten te identificeren met een voldoende laag CV risico om te adviseren tegen statinebehandeling voor primaire preventie. De auteurs werden beperkt door de variabelen die ze konden includeren als potentiele voorspellers en daardoor konden ze niet het meest accurate model construeren. Deze strategie was echter noodzakelijk om externe validatie mogelijk te maken, een kritische stap in modelontwikkeling, waarvoor de auteurs geprezen dienen te worden.”
 
Vind dit artikel online op Pubmed
 

Referenties

1. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet.2008;371:117–125.
2. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG).The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Eur Heart J. 2012;33:1635–1701.
3. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;63:3024–3025.
4. Sheridan SL, Viera AJ, Krantz MJ, et al; Cardiovascular Health Intervention Research and Translation Network Work Group on Global Coronary Heart Disease Risk. The effect of giving global coronary risk information to adults: a systematic review. Arch Intern Med. 2010;170:230–239.
5. Kent DM, Rothwell PM, Ioannidis JP, et al. Assessing and reporting heterogeneity in treatment effects in clinical trials: a proposal. Trials. 2010;11:85.
6. Burke JF, Hayward RA, Nelson JP, et al. Using internally developed risk models to assess heterogeneity in treatment effects in clinical trials. Circulation. 2014;7:163–169.
7. Kent DM, Hayward RA. Limitations of applying summary results of clinical trials to individual patients: the need for risk stratification. JAMA.2007;298:1209–1212.
8. Sever PS, Poulter NR, Dahlöf B, et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–lipid-lowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care.2005;28:1151–1157.
9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288:2998–3007.
10. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685–696. 11. Arnold SV, Kosiborod M. Predicting the Benefit of Statins in Patients With Diabetes Mellitus: A Case of Perfect Being the Enemy of Good? Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9:191-3.