Association between plasma PCSK9 levels and 10-year progression of carotid atherosclerosis beyond LDL-C: A cohort study

 
Xie W,  Liu J, Wang W, et al.
Int J Cardiol 2016; published online ahead of print
 
Achtergrond
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) stimuleert de degradatie van de LDL receptor (LDLR) en is daarom cruciaal voor het metabolisme van LDL-c [1]. Recente gerandomiseerde studies hebben laten zien dat toevoeging van PCSK9 remmers aan statinetherapie LDL-C levels significant verlaagden met 60%, met als gevolg dat ook cardiovasculaire events met 50% daalden [2,3].
Recente studies suggereren dat naast het reguleren van LDL-C, PCSK9 ook een andere rol heeft in de progressie van atherosclerose [4-10]. Poirier et al zien dat PCSK9 het metabolisme van VLDL cholesterol (VLDL-C) kan reguleren, doordat het de degradatie van de VLDL-C receptor kan bewerkstelligen [11]. Daarnaast werd in een observationele studie geconstateerd dat de associatie tussen plasma PCSK9 niveaus en CV events in patiënten met coronaire hartziekte verloren ging na correctie voor triglyceriden [12]. Andere klinische trials vonden dat de inhibitie van PCSK9 resulteert in een dosis-afhankelijke verlaging van VLDL-C [13,14].
Om een LDL-onafhankelijke associatie van plasma PCSK9 gehaltes met de progressie van atherosclerose te verifiëren, werd in een Chinees multi-provinciaal cohort (CMCS) de plaquevorming in de halsslagader gemeten, alsmede de totale plaqueoppervlakte (TPA). Dit cohort bestond uit 643 deelnemers zonder cartoisplaque en vrij van CV ziekte of lipidenverlagende middelengebruik die 10 jaar follow-up volmaakten. Daarnaast werd ook de associatie met andere lipoproteïnen bestudeerd in relatie tot progressie van atherosclerose.
 

Belangrijkste resultaten

• PCSK9 gehaltes zijn significant positief geassocieerd met LDL-P, VLDL-C en triglyceriden niveaus in mannen en vrouwen61.3% van de deelnemers hadden nieuwe plaquevorming tijdens follow-up. Relatief risico op plaquevorming was 1.09 (95%CI: 1.03-1.15, P=0.003) per kwartiel stijging van PCSK9 niveau.TPA werd groter naarmate baseline LDL-C (P<0.001) en PCSK9 (P=0.008) stegen.
• TPA was lineair en positief geassocieerd met baseline VLDL-C gehaltes, maar alleen wanneer LDL-C gehaltes laag waren (laagste tertiel P-trend: 0.036, tweede kwartiel niet significant: P-trend0.268)
• Er was een lineaire relatie tussen PCSK9 en VLDL-C gehaltes, ongeacht LDL-C niveau
• De associatie tussen TPA en PCSK9 in de laagste twee LDL-C tertielen (LDL-c<3.59 mmol/L), verdween na correctie voor VLDL-C gehaltes (P=0.072)
• De associatie van TPA met PCSK9 gehaltes werd beïnvloed door roken (TPA verhoging van 15.66 mm² per 100 ng/mL stijging van PCSK9 bij rokers, 2.39 mm² bij niet-rokers, P=0.008)

Conclusie

Dit is de eerste prospectieve studie die een associatie tussen baseline plasma PCSK9 gehaltes en 10-jarige progressie van atherosclerose van de halsslagader laat zien, welke is bepaald aan de hand van nieuwe plaquevorming en TPA in een algemene populatie. Er werd geconstateerd dat roken de associatie van PCSK9 gehaltes met TPA kan beïnvloeden. Deze studie suggereert dat er een LDL-onafhankelijke associatie van PCSK9 met progressie van atherosclerose is, waarbij PCSK9 VLDL-C gehaltes reguleert.
 
Vind dit artikel online op Int J Cardiol
 

Referenties

1. Lambert G, Sjouke B, Choque B, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012;53:2515-2524
2. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events, N Engl J Med 2015;372:1500-1509
3. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids in cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489-1499
4. Lakoski SG, Lagace TA, Cohen JC, et al. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2537–2543
5. Urban D, Poss J, Bohm M, et al. Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2013;62:1401–1408
6. Cui Q, Ju X, Yang T, et al. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population. Atherosclerosis 2010;213:632–636
7. Cariou B, Le Bras M, Langhi C, et al. Association between plasma PCSK9 and gamma-glutamyl transferase levels in diabetic patients. Atherosclerosis 2010;211:700–702
8. Baass A, Dubuc G, Tremblay M, et al. Plasma PCSK9 is associated with age, sex, and multiple metabolic markers in a population-based sample of children and adolescents. Clin Chem 2009;55:1637–1645
9. Dubuc G, Tremblay M, Pare G, et al. A new method for measurement of total plasma PCSK9: clinical applications. J Lipid Res 2010;51:140–149
10. Li S, Guo YL, Xu RX, et al. Association of plasma PCSK9 levels with white blood cell count and its subsets in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis 2014;234:441–445
11. Poirier S, Mayer G, Benjannet S, et al. The proprotein convertase PCSK9 induces the degradation of low density lipoprotein receptor (LDLR) and its closest family members VLDLR and ApoER2. J Biol
Chem 2008;283:2363–2372
12. Werner C, Hoffmann MM, Winkler K, et al. Risk prediction with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in patients with stable coronary disease on statin treatment. Vasc Pharmacol 2014;62:94–102
13. Koren MJ, Scott R, Kim JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet 2012;380:1995–2006
14. Sullivan D, Olsson AG, Scott R, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statinintolerant patients: the GAUSS randomized trial. J Am Med Assoc 2012;308:2497–2506