Early Aldosterone Blockade in Acute Myocardial Infarction - The ALBATROSS Randomized Clinical Trial

 
Beygui F, Cayla G, Roule V, et al., on behalf of the ALBATROSS Investigators
JACC Heart Failure. VOL. 67, NO. 16, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2016.02.033
 

Achtergrond

Van de mineralocorticoid receptor antagonisten (MRA) spironolacton en eplerenon is aangetoond dat ze sterfte verminderen in de context van hartfalen met verminderde ejectiefractie [1,2]. Het starten van eplerenone 3 tot 14 dagen na STEMI of NSTEMI, gecompliceerd door linker ventrikel (LV) dysfunctie en HF was ook geassocieerd met lagere sterfte [3]. Het klinische effect van MRAs na myocardinfarct (MI) zonder complicerende HF is onduidelijk.
Hoge aldosteron plasmaniveaus vroeg na STEMI of NSTEMI zijn in verband gebracht met mortaliteit, plotse hartdood, en HF [4-7]. Experimenteel bewijs doet vermoeden dat vroege MRA toediening na MI de myocardiale genezing zou kunnen verbeteren [8], en ook hermodellering [9]. Kleine studies hebben ook voordelen van vroege MRA therapie gerapporteerd ten aanzien van preventie van LV hermodellering [10,11] en levensbedreigende aritmieën [12,13].
De open-label ALBATROSS (Aldosterone Lethal effects Blocked in Acute MI Treated with or without Reperfusion to improve Outcome and Survival at Six months follow-up) trial [14] beoogde de klinische effecten van een snel en voortdurend MRA-regime te onderzoeken dat binnen 72 uur na start MI (ieder type) wordt gestart. 1615 patiënten werden gerandomiseerd naar een MRA regime in aanvulling op standaardtherapie of naar standaardtherapie alleen (invasieve strategie met coronaire angiografie in 1582 patiënten en percutane coronaire interventie in 1447). 92% van de patiënten presenteerde zonder HF. Patiënten werden 6 maanden gevolgd na randomisatie.
 

Belangrijkste resultaten

• Na een mediane follow-up van 188 dagen (IQR: 179-210 dagen) werd het primaire eindpunt (samenstelling van sterfte, gereanimeerde hartstilstand, significante ventriculaire aritmie, klasse IA indicatie voor implanteerbare defibrillator of nieuw of verslechterend HF) gezien in respectievelijk 95 (11.8%) en 98 (12.2%) patiënten in de MRA en controlegroep (HR: 0.97, 95%CI: 0.73-1.28).

• Er werden geen significante verschillen tussen de behandelgroepen gezien in de componenten van het primaire eindpunt, of in secondaire uitkomsten.

• Een significante interactie (P=0.01) werd gezien tussen behandeleffect en soort MI, ten aanzien van mortaliteit, waarbij MRA het risico op sterfte verminderde in STEMI (0.5% vs. 2.4%, HR: 0.20, 95%CI: 0.06-0.70, P=0.0044) ten opzichte van standaardtherapie alleen, terwijl dit niet het geval was in NSTEMI patiënten (3.8% vs. 1.1%, HR: 3.47, 95%CI: 0.72-16.72).

• Er werd een tendens gezien richting een hogere frequentie van protocol-gedefinieerd acuut nierfalen, geassocieerd met het MRA regime (HR: 1.37, 95%CI: 0.97-1.95, P=0.075).

• Hyperkalemie >5.5 mmol/l–1 trad op in 3% vs. 0.2% in respectievelijk de MRA vs. controlegroep (HR: 12.12, 95%CI: 2.87-51.29, P<0.0001).

Conclusie

Deze gerandomiseerde studie bevestigde niet de eerdere observaties dat een MRA regime dat vroeg na een acuut MI wordt toegediend, voordeel kan opleveren. Het is interessant dat een vermindering van sterfte werd gezien in patiënten met STEMI die MRA kregen, ten opzichte van standaardtherapie.
Het moet worden opgemerkt dat de studie niet voldoende gepowered was om harde klinische uitkomsten te onderzoeken (echte event rate was lager dan voorspelde eventfrequentie) en randomisatie was niet gestratificeerd op basis van type ACS. Daarom moet de mortaliteitsreductie in STEMI voorlopig als hypothese-genererend worden beschouwd.
 

Redactioneel commentaar [15]

 “Er zijn diverse redenen om te geloven dat MRA therapie gunstig zou kunnen zijn in deze setting, inclusief het feit dat aldosteron- en cortisolniveaus vroeg na een infarct verhoogd zijn, dat zowel aldosteron als cortisol de mineralocorticoidreceptor kunnen activeren, en dat verhoogde niveaus van deze neurohormonen CV events blijken te voorspellen in post-MI setting. Bovendien kunnen MRAs de effecten van zowel aldosteron als cortisol op de mineralocortiocoidreceptor blokkeren, evenals inflammatoire cytokine-activatie, macrofaagactivatie, myocardfibrose, vasculaire en ventriculaire hermodellering en reactieve zuurstofspecies verminderen. En; deze middelen verbeteren de beschikbaarheid van stikstofoxide, verminderen venrtriculaire aritmieën en verlagen het risico op SCD.”
Het is onduidelijk waarom MRAs geen voordeel lieten zien in de ALBATROSS studie, maar het kan worden gepostuleerd dat, ondanks de inspanningen van de onderzoekers om NSTEMI patiënten met een verhoogd CV risico te selecteren, deze patiënten minder neurohormonale activatie hadden dan diegenen met STEMI. Het kan daarom zo zijn dat NSTEMI patiënten minder op MRA reageerden. Dit zou het gebrek aan effectiviteit van de MRA kunnen verklaren, met name in NSTEMI. Het moet echter worden opgemerkt dat de studie niet voldoende power had om een definitief antwoord te geven.
Aandacht gaat momenteel uit naar celgebaseerde en gen-therapie om ventriculaire hermodellering, CV sterfte en HFH in STEMI patiënten te voorkomen. Lange-termijnveiligheid en –effectiviteit van deze benaderingen moeten nog worden vastgesteld en waarschijnlijk zijn de kosten hoger dan MRA toediening. Daarom roept de auteur toch nog op voor een “voldoende gepowerde prospectieve gerandomiseerde studie die de veiligheid en effectiviteit evalueert van MRA toediening vroeg na MI in patiënten zonder bewijs van HF.” Het gebruik in de huidige situatie (zonder HF) is gecompliceerd door de noodzaak tot serieel monitoren van serum-kalium en nierfunctie en het risico op het induceren van hyperkalemie. Het beschikbaar komen van nieuwe, ogenschijnlijk veilig en goed-verdragen kalium-verlagende middelen kan het risico op hyperkalemie deels verlichten en daarmee de voorgestelde prospectieve studie mogelijk maken om de rol van MRAs in patiënten met acute STEMI, zonder HF te evalueren.
 
Bekijk dit artikel online op JACC Heart Failure

References

1. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in pa- tients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709–17.
2. Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Epler- enone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21.
3. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarc- tion. N Engl J Med 2003;348:1309–21.
4. Beygui F, Collet J-P, Benoliel J-J, et al. High plasma aldosterone levels on admission are asso- ciated with death in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction. Circulation 2006;114:2604–10.
5. Palmer BR, Pilbrow AP, Frampton CM, et al. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarc- tion. Eur Heart J 2008;29:2489–96.
6. Beygui F, Montalescot G, Vicaut E, et al. Aldo- sterone and long-term outcome after myocardial infarction: A substudy of the french nationwide Observatoire sur la Prise en charge hospitalière, l’Evolution à un an et les caRactéristiques de pa- tients présentant un infArctus du myocarde avec
ou sans onde Q (OPERA) study. Am Heart J 2009; 157:680–7.
7. Beygui F, Silvain J, Pena A, et al. Usefulness of biomarker strategy to improve GRACE score’s prediction performance in patients with non–ST- segment elevation acute coronary syndrome and low event rates. Am J Cardiol 2010;106:650–8.
8. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, et al. Im- mediate mineralocorticoid receptor blockade im- proves myocardial infarct healing by modulation of the inflammatory response. Hypertension 2008;51:905–14.
9. Perrier E, Kerfant B-G, Lalevee N, et al. Mineralocorticoid receptor antagonism prevents the electrical remodeling that precedes cellular hypertrophy after myocardial infarction. Circula- tion 2004;110:776–83.
10. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A, et al. Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents post- infarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction. Circulation 2003;107: 2559–65.
12. Di Pasquale P, Cannizzaro S, Scalzo S, et al. Effects of canrenoate plus angiotensin-converting enzyme inhibitors versus angiotensin-converting enzyme inhibitors alone on systolic and diastolic function in patients with acute anterior myocardial infarction. Am Heart J 2005;150:919.
12. Denis B, Machecourt J, Denis MC, et al. [Value of potassium canrenoate in the prevention of
arrhythmia during the acute phase of myocardial infarction]. Arch Mal Coeur Vaiss 1979;72:1014–22.
13. Beygui F, Labbé J-P, Cayla G, et al. Early mineralocorticoid receptor blockade in primary percutaneous coronary intervention for ST- elevation myocardial infarction is associated with a reduction of life-threatening ventricular arrhythmia. Int J Cardiol 2013;167:73–9.
14. Beygui F, Vicaut E, Ecollan P, et al. Rationale for an early aldosterone blockade in acute myocardial infarction and design of the ALBA- TROSS trial. A. Heart J 2010;160:642–8
15. Pitt B. MRAs in Patients With AMI Without Early Evidence of Heart Failure - Time for Reappraisal? J. Am Coll. Cardiol. Heart Failure. 2016;67(16):1928-30