Intracoronary Gene Transfer of Adenylyl Cyclase 6 in Patients With Heart Failure
A Randomized Clinical Trial

Hammond KH, Penny WF, Traverse JH, et al.
JAMA Cardiol 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

De prevalentie van hartfalen (HF) stijgt en HF hospitalisatiegraad en mortaliteit zijn vrijwel constant gebleven in het afgelopen decennium, hetgeen suggereert dat nieuwe behandelingen nodig zijn [1,2]. Gentherapie is nauwelijks geëvalueerd in klinische studies, hoewel er aanwijzingen zijn die doen vermoeden dat AC6 (adenylyl cyclase type 6) gentransfer mogelijk hartfunctie kan verbeteren [4-9]. AC6 is een 130-kD membraaneiwit dat dominant is in hartspiercellen en dat de omzetting vn cAMP versnelt, wat vervolgens belangrijk is voor hartfunctie [3]. Relevante AC6 data laten zien dat:

• Hogere AC6-content in het hart gunstig was voor myocyten en het hart, in preklinische studies [4]
• AC6 verlaagd is in falende harten [5]
• De basale intracellulaire cAMP productie niet veranderd door significante AC6-stijgingen in preklinische modellen [6]
• AC6 beïnvloedt hartfunctie onafhankelijke van cAMP, via regulatie van calciumopname [7]
• Verhoogde expressie van AC6 herstelde LV functie in een genetisch preklinisch model van cardiomyopathie [8]
• Expressie van AC6 normaliseerde een verlengde actiepotentiaal en verminderde ventriculaire aritmieën in cardiomyopathie [9].

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase 2, dosisbepalende studie, werd het effect op hartfunctie en de veiligheid van intracoronaire toediening van een E1/E3-gedeleteerd-humaan-adeno-virus 5 dat codeert voor humaan AC6 (Ad5.hAC6) bepaald, in 56 deelnemers met stabiel maar symptomatisch hartfelen en verminderde EF.
 

Belangrijkste resultaten

EF:
Hoge dosering toediening van Ad5.hAC6 resulteerde in:

• toegenomen EF na 4 weken: 29.7% vs. 36.3%; gemiddelde stijging: +6.0 [+SE:1.7] EF units; n = 21; P< 0.004. Deze stijging was dosis-gerelateerd (P < 0.04).

• niet toegenomen EF na 12 weken: 29.7% vs. 34.2%; gemiddelde stijging: +3.0 [2.4] EF units; n = 21; P=0.16

De toediening van placebo resulteerde niet in een significante EF stijging:

• na 4 weken: 29.6% vs. 33.7%; gemiddelde stijging: +4.1 [2.2] EF units; n= 14; P=0.08
• na 12 weken: 29.6% vs. 31.6%: gemiddelde stijging: +0.8 [1.2] EF units; n=13; P=0.42

Inspanningsduur:
inspanningsduur liet geen significant groepsverschil zien in verandering vanaf baseline tussen placebo en de hoge dosering, niet na 4 weken en niet na 12 weken.
 
HF symptomen en NYHA classificatie:
Toediening van de hoge dosis Ad5.hAC6 leidde tot een significante daling van symptomen:

• 12 weken na randomisatie: 28.8[2.4] vs. 20.5 [3.0]; n = 22; P = 0.0005)
• 4 weken en 12 weken: NYHA daalde met 1.0 unit (van 3.0 tot 2.0); P < 0.11 na 4 weken en P < 0.01 na 12 weken

Ziekenhuisopnamefrequentie voor HF patiënten waren lager in de AC6 groep (RR: 0.33; 95%CI: 0.08-1.36; P=0.10)(9.5% (4 of 42) in de AC6 groep, vs. 28.6%(4 of 14) in de placebogroep).

Overige resultaten:

• AC6 gene transfer vergrootte basale linkerventriculaire piek −dP/dt. 4-week verandering vanaf baseline: placebo: +93 [51]mmHg/s; hoge dosis Ad5.hAC6: −39 [33]mmHg/s; placebo [n = 21]; P < 0.03
• AC6 vergrootte niet het aantal aritmieën
• Er traden geen ernstige bijwerkingen op tijdens AC6 toediening.

Conclusie

AC6 gentransfer door intracoronaire toediening van Ad5.hAC6 in stabiele HF patiënten met verminderde EF vergrootte LV functie significant en was niet geassocieerd met extra bijwerkingen.
 
 
Vind dit artikel online op JAMA Cardiol
 

Referenties

1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics–2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013;127(1):e6-e245.
2. HallMJ, Levant S, DeFrances CJ. Hospitalization for Congestive Heart Failure: United States, 2000-2010. Hyattsville, MD: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics; October 2012. National Center for Health Statistics, Data Brief, No. 108.
3. Sunahara RK, Dessauer CW, Gilman AG. Complexity and diversity of mammalian adenylyl cyclases. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1996;36:461-480.
4. Gao M, Ping P, Post S, et al. Increased expression of adenylylcyclase type VI proportionately increases β-adrenergic receptor–stimulated production of cAMP in neonatal rat cardiacmyocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(3):1038-1043.
5. BristowMR, Ginsburg R,MinobeW, et al. Decreased catecholamine sensitivity and β-adrenergic–receptor density in failing human hearts. N Engl J Med. 1982;307(4):205-211.
6. Gao MH, Lai NC, Roth DM, et al. Adenylylcyclase increases responsiveness to catecholamine stimulation in transgenicmice. Circulation. 1999;99(12):1618-1622.
7. Tang T, Gao MH, Roth DM, et al. Adenylyl cyclase type VI corrects cardiac sarcoplasmic reticulum calcium uptake defects in cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2004;287(5):H1906-H1912.
8. Roth DM, Bayat H, Drumm JD, et al. Adenylyl cyclase increases survival in cardiomyopathy. Circulation. 2002;105(16):1989-1994.
9. Timofeyev V, He Y, Tuteja D, et al. Cardiac-directed expression of adenylyl cyclase reverses electrical remodeling in cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol. 2006;41(1):170-181.