PCSK9 in relation to coronary plaque inflammation: Results of the ATHEROREMO-IVUS study

 
Cheng JM, Oemrawsingh RM, Garcia-Garcia HM, et al.
Atherosclerosis 2016;248:117-122
 

Achtergrond

Het PCSK9 eiwit veroorzaakt een stijging van LDL-c niveau door afbraak van LDL-receptoren te promoten [1,2]. Er zijn experimentele data die laten zien dat PCSK9 mogelijk ook direct inflammatie stimuleert, alsmede apoptotische celdood en endotheeldysfuntie in atherosclerose, onafhankelijk van de invloed op LDL-receptoren [3-5].
Intravasculaire ultrasound virtuele histologie (IVUS-VH) beeldvorming maakt accurate metingen van de mate van coronaire atherosclerose mogelijk en van het type plaqueweefsel. Dit omvat necrotische kern-weefsel, wat wordt beschouwd als een gevolg van continue inflammatie [6-10]. De hoeveelheid necrotische kern-weefsel blijkt voorspellend te zijn voor CV uitkomsten [7-9].
In deze ATHEROREMO-IVUS studie, werd het verband tussen serum PCSK9-niveaus en de fractie en hoeveelheid van necrotische kern-weefsel in niet-culprit coronaire atherosclerotische plaque geëvalueerd, gebruikmakend van IVUS-VH beeldvorming in 581 patiënten die coronaire angiografie ondergingen voor ACs of stabiele angina.
 

Belangrijkste resultaten

Na correctie voor vastgestelde cardiale risicofactoren, statinegebruik en serum LDL-c, bleken serum PCSK9-niveaus lineair geassocieerd met:

• De fractie van plaque bestaande uit necrotische kern: β= 1.24% stijging per 100 mg/L toename van PCSK9; 95%CI: 0.55-1.94; P = 0.001
• het absolute volume necrotische kern: β = 0.09; 95%CI: 0.01-0.18; P = 0.033

Er werd geen significant verband gezien tussen serum PCSK9 niveaus en:

• plaque burden (P = 0.11)
• plaque volume (P = 0.22)
• de aanwezigheid van IVUS-VH-derived thincap fibroatheroma laesies (P = 1.0)

PCSK9 niveaus waren: 

• omgekeerd geassocieerd met fracties van fibreus weefsel (β = -1.45; 95% CI: -2.43 tot -0.47; P = 0.004) en fibreus-vettig weefsel (β = -0.83; 95% CI: -1.36  tot -0.30; P = 0.002)
• positief geassocieerd met dense calciumfractie (β = 0.97; 95%CI: 0.32 - 1.62; P = 0.004)

Subgroepanalyses lieten zien dat de positieve associatie tussen PCSK9-niveaus en necrotische kernfractie aanwezig was in alle subgroepen, inclusief statinegebruikers en niet-statinegebruikers, evenals patiënten met laag en hoog LDL-c.
Hoewel deze studie niet primair was opgezet om het verband tussen serum PCSK9-niveaus en CV uitkomsten te onderzoeken, en het aantal klinische eindpunten relatief klein is, is het het vermelden waard dat in multivariate analyse, hoge serum PCSK0-niveaus significant geassocieerd waren met een hogere frequentie sterfte en ACS na 1 jaar follow-up: HR: 1.42 per 100 mg/L hoger serum PCSK9-niveau; 95% CI 1.02-1.99; P = 0.040.
 

Conclusie

In patiënten met vastgestelde CAD, waren serum PCSK9-niveaus lineair geassocieerd met de fractie en de hoeveelheid van IVUS-VH-derived necrotische kern-weefsel in coronaire atherosclerose, onafhankelijk van serum LDL-c niveaus en statinegebruik. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat PCSK9 direct betrokken is in het stimuleren van inflammatoire processen die bijdragen aan atherosclerose, via LDL-onafhankelijke mechanismen.
 
Vind dit artikel online op Atherosclerosis
 

Referenties

1. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 100 (2003) 928-933
2. Urban D, Poss J, Bohm M, et al. Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 62 (2013) 1401-1408
3. Tang Z, Jiang L, Peng J, et al. PCSK9 siRNA suppresses the inflammatory response induced by oxLDL through inhibition of NF-kappaB activation in THP-1-derived macrophages. Int J Mol Med 30 (2012) 931-938
4. Poirier S, Maye Gr, Benjannet S, et al. The proprotein convertase PCSK9 induces the degradation of low density lipoprotein receptor (LDLR) and its closest family members VLDLR and ApoER2. J Biol Chem 283 (2008) 2363-2372
5. Wu CY, Tang ZH, Jiang L, et al. PCSK9 siRNA inhibits HUVEC apoptosis induced by ox-LDL via Bcl/Bax-caspase9-caspase3 pathway. Mol Cell Biochem 359 (2012) 347-358
6. Nair A, Margolis MP, Kuban BD, et al. Automated coronary plaque characterisation with intravascular ultrasound backscatter: ex vivo validation. Eurointervention 3 (2007) 113-120
7. Cheng JM, Garcia-Garcia HM, de Boer SP, et al. In vivo detection of high-risk coronary plaques by radiofrequency intravascular ultrasound and cardiovascular outcome: results of the ATHEROREMO-IVUS study. Eur Heart J 35 (2014) 639-647
8. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. New Engl J Med 364 (2011) 226-235
9. Calvert PA, Obaid DR, O'Sullivan M, et al. Association between IVUS findings and adverse outcomes in patients with coronary artery disease: the VIVA (VH-IVUS in Vulnerable Atherosclerosis) Study. JACC Cardiovasc Imaging 4 (2011) 894-901
10. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 420 (2002) 868-874