CETP inhibitie: lessen uit het gestaakte dal-HEART programma

Increasing high-density lipoprotein cholesterol by cholesteryl ester transfer protein-inhibition: a rocky road and lessons learned? The early demise of the dal-HEART programme

Landmesser U, von Eckardstein A, Kastelein J, Deanfield J, Lüscher TF.
Eur Heart J. 2012 Jun 13. [Epub ahead of print]

Cardiovasculair risico kan worden verminderd door het verhogen van HDL-cholesterol, wat werd ondersteund door studies die de anti-atherogene eigenschappen van HDL aantoonden [1] en een resterende verhoogd CV risico bij patiënten met een laag HDL-cholesterol, in combinatie met een laag LDL-cholesterol na behandeling met een statine [2]. HDL-cholesterol kan worden verhoogd door remming van cholesteryl ester transfer proteïne (CETP) [3]. De CETP-remmer torcetrapib werd geëvalueerd in de ILLUMINATE studie, die moest worden gestopt als gevolg van verhoogde mortaliteit en morbiditeit in de behandelde groep [4], toegeschreven aan off-target toxiciteit.
De CETP-remmer dalcetrapib werd bestudeerd in het dal-HEART-programma. De dal-OUTCOMES studie werd echter onlangs gestopt als gevolg van een gebrek aan klinisch relevante effectieviteit. Hoewel de twee voorgaande veiligheidsstudies (dal-VESSEL en dal-PLAQUE) geen nadelige vasculaire effecten van dalcetrapib toonden op de endotheelfunctie of op vasculaire structuur, werd een overtuigende positief effect op deze parameters niet getoond. [5,6].
Een krachtiger CETP-remmer, anacetrapib, wordt momenteel getest in een grote fase 3 klinische studie. Een andere CETP-remmer in klinische ontwikkeling is evacetrapib. Deze 2 CETP-remmers, geven, naast een sterkere verhoging van HDL-c, ook een aanzienlijke vermindering van LDL-c , small dense LDL, lipoproteine (a), non-HDL-c en apoB, ook bovenop statinebehandeling (tabel).

De effecten van HDL kunnen variëren in verschillende klinische settings. HDL-c is een complex lipoproteïne, waarschijnlijk met meer dan 1000 verschillende soorten lipiden, die allemaal kunnen worden beïnvloed. Zowel de vasculaire effecten tijdens behandeling als de onderliggende moleculaire mechanismen waardoor HDL-c wordt verhoogd zijn bepalend voor de vasculaire effecten van HDL-c verhogende therapie. Eenvoudig te meten biomarkers die een indicatie geven van de functionaliteit van HDL zijn nodig; een post-hoc analyse van de dal-OUTCOMES studie kan een beter inzicht geven, ook in het ontbreken van positieve bevindingen uit de dal-VESSEL en de dal-PLAQUE studie. Een dergelijk gebrek aan effect in eerdere studies moeten leiden tot bezorgdheid over de werkzaamheid bij de verdere klinische ontwikkeling, terwijl verdere ontwikkeling van imaging ook nuttig is.

Referenties

1. Besler C, Luscher TF, Landmesser U. Molecular mechanisms of vascular effects of high-density lipoprotein: Alterations in cardiovascular disease. EMBO Mol Med2012;4:251–268.
2. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med 2007;357:1301–1310.
3. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med 2004;350:1505–1515.
4. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109–2122.
5. Luscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al. Vascular effects and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease: the dal-vessel randomized clinical trial. Eur Heart J 2012;33:857–865.
6. Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al. Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non-invasive multimodality imaging (dal-plaque): a randomised clinical trial. Lancet 2011;378:1547–1559.