Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition With Anacetrapib Increases Fractional Clearance Rates of High-Density Lipoprotein Apolipoprotein A-I and Plasma Cholesteryl Ester Transfer Protein

Reyes-Soffer G, Millar JS, Ngai C, et al.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36:published online ahead of print
 

Achtergond

Er is aangetoond het LDL-C-verlagende therapie met statines het risico op CVD gebeurtenissen vermindert, maar het is onduidelijk of hetzelfde resultaat kan worden bereikt door verhoging van HDL-C met CETP inhibitie [1,2]. Relevante studies zijn tot de volgende conclusies gekomen:
- ILLUMINATE studie: torcetrapib verhoogde HDL-C met 60% - 100% maar verhoogde ook CVD gebeurtenissen [3]
- dal-OUTCOMES studie: dalcetrapib verhoogde HDL-C met ongeveer 30% en had geen effect op CVD gebeurtenissen [4]
- ACCELERATE studie: evacetrapib werd vroegtijdig gestopt vanwege onvoldoende werkzaamheid op  uitkomst eindpunten [5]

De bestaande gegevens roepen vragen op met betrekking tot de farmacologische effecten van CETP remming op reverse cholesterol transport [6]. Bovendien is er bewijs met beperkte power dat suggereert dat de toevoeging van atorvastatine aan de CETP-remmer torcetrapib, de voordelen van torcetrapib op de fractionele klaringssnelheid van apoA-I uit plasma teniet doet [7].
In de tussentijd wordt anacetrapib (ANA), een CETP-remmer in ontwikkeling die HDL-C met maximaal 140% verhoogt [8], momenteel getest in de CVD uitkomsten studie REVEAL [9].
De huidige gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie onderzocht de effecten van ANA op het metabolisme van HDL apoA-I en apo A-II en plasma CETP, met of zonder atorvastatine (ATV) therapie, in 39 individuen.
 

Belangrijkste resultaten

In de ATV-ANA groep resulteerde 8 weken behandeling met anacetrapib op een statine achtergrond in:
- Een verhoging van HDL-C (68.1%; P<0.001)
- Een vermindering van LDL-C (38.0%; P<0.001)
- Geen veranderingen in TG
- Verhoogde plasma apoA-I concentraties (29.3%; p <0.001)
- Verhoogd apoA-II niveau (11.9%; P <0.001)

In de placebo-ANA groep:
- HDL-C nam toe (53.5%; P=0.055)
- LDL-C nam af (34.5%; P=0.039)
- TG niveaus namen af (24.5%; P=0.012)
- Plasma apoA-I concentraties stegen (29.7%; P<0.001)
- ApoA-II niveaus stegen (13.3%; P=0.008)

De toename in de pool van apoA-I tijdens ANA behandeling werd gedreven door een significante daling van de HDL apoA-I fractionele klaring (15.7% in de ATV-ANA en 20.7% in de placebo-ANA groep; P=0.009 en P=0.029, respectievelijk), zonder veranderingen in de productiesnelheid. Van belang is dat de reducties in de fractionele turnover van apoA-I geassocieerd waren met een toename van zowel pre-β als grotere α HDL subfracties. Geen significante veranderingen in zowel apoA-II fractionele klaring of productiesnelheid konden worden waargenomen.

Het cholesterol gehalte in geïsoleerd HDL na ultracentrifugatie nam toe:
- met 85.2% in de ATV-ANA groep (P<0.001)
- met 97.8% in de placebo-ANA groep (P<0.001)

Cholesterylester, goed voor >80% van het totale cholesterolgehalte in de HDL-fracties, werd verhoogd:
- met 81.0% in de ATV-ANA groep (P<0.001)
- met 89.8% in de placebo-ANA groep (P<0.001)

Het HDL-TG gehalte daalde:
- met 53.7% in de ATV-ANA groep (P<0,001)
- met 46.6% in de placebo-ANA (P<0.001)

CETP niveaus namen toe ten gevolge van een significante vermindering van de fractionele klaringssnelheid van CETP zonder verandering in de CETP productiesnelheid:
- met 108% in de ATV-ANA groep (P<0.001)
- met 91.2% in de placebo-ANA groep (P=0.002)
 

Conclusie

In deze studie verhoogde behandeling met anacetrapib de HDL apoA-I en CETP niveaus door het verminderen van de fractionele klaringssnelheid. Dit is de eerste beschrijving van de effecten van een CETP-remmer op het metabolisme van CETP.
 
Vind deze publicatie online
 

Referenties

1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al, Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials Lancet 2010;376:1670–1681
2. Rader DJ, Tall AR. The not-so-simple HDL story: Is it time to revise the HDL cholesterol hypothesis? Nat Med. 2012;18:1344–1346
3. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357:2109–2122
4. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al; dal-OUTCOMES Investigators. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;367:2089–2099
5. Nicholls SJ, Lincoff AM, Barter PJ, et al. Assessment of the clinical effects of cholesteryl ester transfer protein inhibition with evacetrapib in patients at high-risk for vascular outcomes: Rationale and design of the ACCELERATE trial. Am Heart J. 2015;170:1061–1069
6. Rader DJ, deGoma EM. Future of cholesteryl ester transfer protein inhibitors. Annu Rev Med. 2014;65:385–403
7. Brousseau ME, Diffenderfer MR, Millar JS, et al. Effects of cholesteryl ester transfer protein inhibition on high-density lipoprotein subspecies, apolipoprotein A-I metabolism, and fecal sterol excretion. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:1057–1064
8. Bloomfield D, Carlson GL, Sapre A, et al. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients. Am Heart J.2009;157:352–360.e2
9. Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al. Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med. 2010;363:2406–2415