Circulating PCSK9 Predicts Future Risk of Cardiovascular Events Independently of Established Risk Factors

Leander K, Mälarstig A, van’t Hooft FM, et al.
Circulation 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Het eiwit PCSK9 (proprotein convertase subtilisine /kexin type 9) kan binden aan de LDL receptor (LDLR) op de hepatocyt en het LDLR-LDL cholesterol complex naar het lysosoom sturen voor degradatie [1]. Hierdoor kan LDLR niet recirculeren op het oppervlak van de hepatocyt [2-3]. Klinische data hebben aangetoond dat de remming van PCSK9 leidt tot significante afname van plasma LDL-C in patiënten met familiaire hypercholesterolemie en statine-intolerantie [4,5]. Als gevolg daarvan is PCSK9 remming in verband gebracht met een lagere CV mortaliteit en morbiditeit, en PCSK9-verlagende antilichamen zijn goedgekeurd voor gebruik bij patiënten bij wie onvoldoende LDL-cholesterol verlaging wordt bereikt door middel van voeding en maximaal getolereerde statine-therapie [5,6].
Op basis van bovenstaande feiten werd verondersteld dat circulerend PCSK9 mogelijk toekomstige cardiovasculaire events kan voorspellen. Om deze hypothese te testen, werden de serum concentraties PCSK9 gelinkt met incident CVD in een prospectieve cohort studie met 4232 personen, in de leeftijd van 60 jaar.
 

Belangrijkste resultaten

Associatie tussen serum PCSK9 niveaus en optreden van CVD:
• Ruwe HR: 1.22; 95% CI: 1.11-1.34; P voor trend <0.0001
• Gecorrigeerde HR: 1.15; 95% CI: 1.05-1.26; P voor trend 0.0032
• Gecorrigeerde HRs voor het toenemende PCSK9 kwartielen (oplopend, P voor trend 0.0063)
- HR Q2: 1.15; 95% CI: 0.88-1.50
- HR Q3: 1.24; 95% CI: 0.94-1.63
- HR Q4: 1.48; 95% CI: 1.12-1.95
(Gecorrigeerd voor geslacht, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, lipoproteïne(a), triglyceriden, hypertensie, diabetes, obesitas, overgewicht, gebrek aan lichaamsbeweging, roken, statinegebruik)
• HRs in kwartiel 4 ten opzichte van kwartiel 1:
- HR gecorrigeerd voor geslacht: 1.69; 95% CI: 1.30-2.19
- HR verder gecorrigeerd voor LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, lipoproteïne(a), triglyceriden, hypertensie, diabetes, roken, overgewicht, obesitas, fysieke inactiviteit en statinegebruik: 1.48; 95% CI: 1.12-1.95
 

Conclusie

In een prospectief cohort van individuen van 60 jaar was de serum PCSK9 concentratie geassocieerd met het risico op CVD. Het verband bleef bestaan na meerdere aanpassingen voor vastgestelde CV risicofactoren.
 
Vind deze publicatie online
 

Referenties

1. Lagace TA, Curtis DE, Garuti R, et al. Secreted pcsk9 decreases the number of ldl receptors in hepatocytes and in livers of parabiotic mice. J Clin Invest. 2006;116:2995-3005
2. Zhang DW, Lagace TA, Garuti R, et al. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat a of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J BiolChem. 2007;282:18602-18612
3. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. Secreted pcsk9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. JLipid Res. 2007;48:1488-1498
4. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med.2015;372:1489-1499
5. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1500-1509
6. Bergeron N, Phan BA, Ding Y, et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition: A new therapeutic mechanism for reducing cardiovascular disease risk. Circulation. 2015;132:1648-1666
7. Hori M, Ishihara M, Yuasa Y, et al. Removal of plasma mature and furin-cleaved proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (pcsk9) by low-density lipoprotein-apheresis in familial hypercholesterolemia: Development and application of a new assay for pcsk9. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E41-E49
8. Alborn WE, Cao G, Careskey HE, et al. Serum proprotein convertase subtilisin kexin type 9 is correlated directly with serum ldl cholesterol. Clin Chem. 2007;53:1814-1819