Lipid-lowering efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab (AMG 145) in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual patient data

 
Sattar N, Preiss D, Robinson JG, et al.
Lancet Diabetes Endocrinol 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) hebben vaak lage HDL-c en hoge triglyceriden-rijke apolipoproteïne B-bevattende lipoproteïnen met slechts matig verhoogde LDL-c niveaus [1]. Zij hebben een dubbel zo hoog risico op myocardinfarct en beroerte [2]. LDL-c verlagende therapieën zoals statines en ezetimibe zijn van nut voor deze patiënten, zoals aangetoond in relevante studies:

• In de Collaborative Atorvastatin Diabetes Study,  verlaagde atorvastatine LDL-c met 1,2 mmol/L, ofwel ongeveer 40%, ten opzichte van placebo en leidde tot 37% daling van het optreden van ernstige CV events gedurende 3.9 jaar in patiënten met T2DM en zonder geschiedenis van CV  ziekte[3].
• In de Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration analyse van 14 belangrijke statinetrials, hadden patiënten met diabetes 9% minder risico op sterfte door alle oorzaken en 21% lager risico op ernstige CV events per 1 mmol/L daling in LDL-c bereikt met statinebehandeling ten opzichte van patiënten die geen statines kregen [4].
• In een subgroepanalyse van patiënten met diabetes die een recent acuut coronairsyndroom hadden gehad in de IMPROVE-IT trial, leidde toevoeging van ezetimibe aan simvastatine tot 0.4 mmol/L extra LDL-c verlaging en tot 14% daling van ernstige CV events, ten opzichte van simvastatine alleen [5].

De effectiviteit van PCSK9-remmers specifiek in patiënten met T2DM is onbekend. In deze meta-analyse van 3 gerandomiseerde 12-weken durende klinische trials, werd de relatieve effectiviteit van de PCSK9-remmer evolocumab, placebo en ezetimibe op lipidenparameters bepaald in patiënten met en zonder T2DM.
 

Belangrijkste resultaten

- Evolocumab vs. placebo:

• In patiënten met T2DM:

- gemiddelde dalingen werden gezien: in LDL-c van 60%; 95%CI: 51–69, in non-HDL-C van 55%; 95%CI: 47–63, in totaal cholesterol van 38%; 95%CI: 32-44, in triglyceriden van 23%; 95%CI: 12-34, en in lipoprotein(a) van 31%; 95%CI: 25–37.
- En een gemiddelde stijging van HDL-c van 7%; 95%CI: 4–11 (P<0.0001 voor alle vergelijkingen).
 

• In patiënten zonder T2DM:

- gemiddelde dalingen werden gezien: in LDL-c van 66%; 95%CI: 62–70, in non-HDL-C van 58%; 95%CI: 55-61, in totaal cholesterol van 40%; 95%CI: 37-42, in triglyceriden van 17%; 95%CI: 14-21, en in lipoprotein(a) van 29%; 95%CI: 26–31.
- En een gemiddelde stijging van HDL-c van 7%; 95%CI: 5-9 (P<0.0001 voor alle vergelijkingen).

- Evolocumab versus ezetimibe:

•   In patiënten met T2DM:

- gemiddelde dalingen werden gezien: in LDL-c van 39%; 95%CI: 32-47, in non-HDL-C van 34%; CI 95%CI: 26-41, in totaal cholesterol van 24%; 95%CI: 16-31, in triglyceriden van 9%; 95%CI: 5-23, en in lipoprotein(a) van 26%; 95%CI: 16-35
- En een gemiddelde stijging van HDL-c van 8%; 95%CI: 4–13. (P = 0.20 voor triglyceriden, P<0.0001 voor alle andere vergelijkingen)
 

• In patiënten zonder T2DM:

- gemiddelde dalingen werden gezien: in LDL-c van 40%; 95%CI: 36-45, in non-HDL-C van 35%; 95%CI: 31-40, in totaal cholesterol van 25%; 95%CI: 23-27, in triglyceriden van 3%; 95%CI: 3-8, en in lipoprotein(a) van 30%; 95%CI: 24–36.
- En een gemiddelde stijging van HDL-c van 6%; 95%CI: 3-9 (P = 0.31 voor triglyceriden, P<0.0001 voor alle andere vergelijkingen)
 

• Voor geen van de lipidenparameters werd een interactie gezien voor behandeleffect en diabetesstatus.

Download Sattar Lancet Diab Endocrino 2016_CVGK.pptx

Conclusie

In patiënten met type 2 diabetes, de PCSK9 remmer evolocumab verlaagde niveaus van LDL-c, non-HDL-c, lipoproteïne(a), en totaal cholesterol, en verhoogde het HDL-c niveaus significant, ten opzichte van placebo en ezetimibe. Deze dalingen waren consistent met wat werd geobserveerd in patiënten zonder diabetes.
 

Redactioneel commentaar [6]

“Deze studie breidt eerder bewijs uit van de robuuste cholesterolverlagende effecten van PCSK9-remmers met data over patiënten met type 2 diabetes. Deze effecten werden gezien in patiënten die al moderne statinebehandeling kregen, en evolocumab was superieur aan ezetimibe en goed verdragen.” Echter, zorgvuldigheid wordt geadviseerd ten aanzien van de generalisatie van de resultaten van deze meta-analyse, omdat:
- de korte periode van geïncludeerde studies adequate bepaling van bijwerkingen beperkt,
- het niet duidelijk is of PCSK9-remmers glucosehomeostase negatief beïnvloedt,
- de hoge kosten van PCSK9-remmers hun gebruik voorlopig beperkt tot patiënten met het hoogste CV-risico en die niet goed genoeg gemanaged kunnen worden met andere lipidenverlagende middelen.
“In de eerste plaats moeten de CV voordelen en veiligheid van PCSK9-remmers worden beween in robuuste gerandomiseerde klinische trials, die patiënten met diabetes includeren, zoals FOURIER (NCT01764633), ODYSSEY (NCT01663402), SPIRE-1 (NCT01975389), en SPIRE-2 (NCT01975376). Op het moment is PCSK9-remming in type 2 diabetes veelbelovend, maar nog niet klaar voor wijdverbreid gebruik.”
 
Vind dit artikel online bij The Lancet
 

Referenties

1. Krauss RM. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1496–504
2. The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk van vascular disease: a collaborative meta-analysis van 102 prospective studies. Lancet 2010;375: 2215–22
3. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al, on behalf van the CARDS investigators. Primary prevention van cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004; 317: 117–25
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy van cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomised trials van statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371: 117–25
5. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372: 2387–97
6. Santos RD. PCSK9 inhibition in type 2 diabetes: so far so good, but not there yet. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; published online ahead van print