Edoxaban vs warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the US Food and Drug Administration approval population: An analysis from the Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (ENGAGE AF-TIMI 48) trial

Eisen A, Giugliano RP, Ruff CT et al.,
Am Heart J. 2016 Feb;172:144-51. doi: 10.1016/j.ahj.2015.11.004.
 

Achtergrond

De ENGAGE AF-TIMI 48 trial toonde aan dat de factor Xa-remmer edoxaban non-inferieur was aan goed-ingestelde warfarine in het verminderen van het risico op beroerte of systemische embolische events (SSE) in patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (AF) [1]. De twee getest doseringen (60/30 en 30/15 mg eenmaal daags) verlaagden significant het risico op ernstige en kleine bloedingen, ten opzichte van warfarine [1].  
Een positieve correlatie tussen edoxabanconcentratie en anti-Xa-activiteit en klinische effectiviteit is aangetoond in de ENGAGE AF-TIMI 48 studiedata [2] en dit kan beïnvloed worden door nierfunctie.  
Op basis van een farmacokinetische substudie van ENGAGE AF-TIMI 48 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de hogere dosering goedgekeurd in AF patiënten met een matig tot hoog risico op beroerte, met creatinine klaring (CrCl) 15-95 mL/min (60mg als CrCl 50-95 mL/min; 30mg als CrCl 15-50 mL/min) [3]. FDA beveelt geen dosisreductie aan in patiënten met een laag lichaamsgewicht of gelijktijdig gebruik van krachtige P-glycoproteïneremmers, zoals was beschreven in het ENGAGE AF-TIMI 48 studieprotocol.
Deze studie onderzocht de klinische effectiviteit en veiligheid van edoxaban 60/30 mg in het cohort van AF patiënten in ENGAGE AF-TIMI 48 die voldoen aan criteria van het FDA-label. 9387 patiënten zijn geïncludeerd in deze analyse (4633 gerandomiseerd naar edoxaban, 4754 naar warfarine [median TTR: 68.8%, IQR: 56.6-77.5]). Mediane CrCl was 65.2 mL/min (IQR: 50.3-78.1).
 

Belangrijkste resultaten

• In vergelijking met de 4684 patiënten die niet voldeden aan de criteria van het FDA-label, waren de patiënten in het FDA-goedgekeurde cohort ouder, vaker vrouw, en hadden zij een hogere CHADS2 en HAS-BLED score. Ze hadden vaker beroerte/TIA in de voorgeschiedenis, maar minder vaak hartfalen en diabetes mellitus.
• In de ITT populatie was de frequentie van SSE 1.63%/jaar in de edoxabangroep en 2.02%/jaar in de warfarinegroep (HR: 0.81, 95%CI: 0.67-0.9, P=0.023).
• Beroerte kwam ook minder vaak voor in de edoxabangroep (1.55%/jaar vs. 1.88%/jaar, HR: 0.82, 95%CI: 0.68-1.00, P=0.046). Met name hemorragische beroerte kwam minder voor met edoxaban (HR: 0.47, 95%CI: 0.31-0.72, P<0.001).
• Het secundaire eindpunt CV sterfte kwam minder vaak voor in de edoxabangroep (HR: 0.84, 95%CI: 0.73-0.97, P=0.015).
• Ernstige bloedingen kwamen minder vaak voor in de edoxabangroep (3.16%/jaar vs. 3.77%/jaar, HR: 0.84, 95%CI: 0.72-0.98, P=0.023). Fatale, intracraniale en iedere levensbedreigende bloedingen kwamen ook minder vaak voor met edoxaban dan met warfarine, met uitzondering van een hogere frequentie gastrointestinale bloedingen (1.77%/jaar vs. 1.28%/jaar, HR: 1.39, 95%CI: 1.11-1.74, P=0.005).
• De effectiviteit van edoxaban ten opzichte van warfarine verschilde niet afhankelijk van of patiënten CrCl<50 mL/min of 50-95 mL/min hadden (P-interactie=0.64).

Conclusie

In het cohort AF patiënten voor wie edoxaban volgens het FDA label is goedgekeurd, was edoxaban superieur aan goed ingestelde warfarine voor de preventie van SSE bij CrCl<95 mL/min. Ook was behandeling met edoxaban geassocieerd met lagere CV sterfte en minder ernstige bloedingen, maar een toename van gastrointestinale bloedingen. Hoewel edoxaban in de ENGAGE AF-TIMI 48 studie non-inferieur bleek aan warfarine, gaf deze factor Xa-remmer een netto klinisch voordeel in deze door de FDA-goedgekeurde populatie, die een hoger risicoprofiel dan de mensen die buiten het FDA-label vielen.
 
Vind dit artikel online bij American Heart Journal
 

References

1. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Antman EM; ENGAGE AF–TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369(22):2093-104.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti–factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF–TIMI 48 trial. Lancet 2015;385(9984):2288-95.
3. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM420704.pdf.