Reduction in Total Cardiovascular Events With Ezetimibe/Simvastatin Post-Acute Coronary Syndrome

The IMPROVE-IT Trial

Murphy SA, Cannon CP, Blazing MA, et al.
J Am Coll Cardiol 2016;67:353–61
 

Achtergrond

In studies in acuut coronair syndroom wordt meestal alleen het eerste event geteld voor het gecombineerde primaire effectiviteitseindpunt, zelfs als patiënten meer dan een in aanmerking komend event ervaren tijdens de studie. Deze methode geeft niet de werkelijke praktijk weer. Daarom werden in sommige studies die statines vergeleken met hoge intensiteit versus die met matige intensiteit, de totale events geanalyseerd [1,2].
Deze studie evalueert de totale primaire eindpunt (PEP) events in de IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) studie, waarin patiënten met een recent acuut coronair syndroom en LDL-C van 50 tot 125 mg/dl, werden gerandomiseerd om ofwel ezetimibe plus simvastatine of placebo plus simvastatine te krijgen [3,4]. Op basis van de eerste event methode was de combinatie van ezetimibe plus simvastatine geassocieerd met een vermindering van het primaire samengestelde eindpunt van tijd tot eerste cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, onstabiele angina waarvoor ziekenhuisopname nodig was, coronaire revascularisatie of fataal CVA gedurende een mediane 6 jaar follow-up, in vergelijking met placebo plus simvastatine [5-6].
 

Belangrijkste resultaten

• 18.144 patiënten hadden in totaal 9545 PEP gebeurtenissen, waarvan
  - 56% eerste events waren
  - 44% opvolgende events waren
• Totaal PEP events werden aanzienlijk verminderd met 9% met ezetimibe / simvastatine versus placebo / simvastatine (RR: 0.91; 95% CI: 0.85-0.97; p = 0.007)
• De 3 vooraf gespecificeerde secundaire samengestelde eindpunten en het verkennende samengestelde eindpunt van cardiovasculaire sterfte, hartinfarct of beroerte werden aanzienlijk verminderd (RR: 0.88; 95% CI: 0.81-0.96;   p=0.002)
• De verlaging van totale events werd gedreven door
  - Afnames in totaal fataal myocardinfarct (RR: 0.87; 95% CI: 0.79-0.96; p = 0.004)
  - Totaal niet-fatale beroerte (RR: 0.77; 95% CI: 0.65-0.93; p = 0.005)
• Risicoverschil: voor elke 100 patiënten behandeld gedurende 10 jaar, werden 11 totale PEP events (5 hartinfarcten, 2 beroertes en 4 revascularisaties) voorkomen met ezetimibe plus simvastatine
• Het evalueren van totale events meer dan verdubbelde het aantal voorkomen gebeurtenissen in vergelijking met het onderzoeken van alleen het eerste event (eerste PEP n = 170 versus totale PEP n = 421)
 

Conclusie

Bij patiënten met een recent acuut coronair syndroom en verhoogde LDL-cholesterol waarden verminderde de behandeling met ezetimibe plus simvastatine de totale PEP events in vergelijking met simvastatine alleen. Deze gegevens ondersteunen het continueren van intensieve combinatie lipidenverlagende therapie na een terugkerend cardiovasculair event.
 

Redactioneel commentaar [7]

Er bestaat controverse over de optimale strategie voor het verminderen van cardiovasculair risico in post-ACS patiënten behandeld met cholesterolverlagende medicijnen: moeten we streven naar een specifiek LDL-C doel of is de intensiteit van statinegebruik belangrijker? De gegevens van Murphy et al ondersteunen de hypothese dat LDL-C waarden tijdens behandeling belangrijker zijn bij deze patiënten, en dat extra risicoreductie kan worden bereikt als LDL-C waarden worden gehandhaafd dicht bij 50 mg/dl op de lange termijn.
Bovendien toonden volgens Wright en Murphy “data uit IMPROVE-IT geen statistisch significante vermindering aan van cardiovasculaire mortaliteit, ondanks een grote steekproef en een patiënt follow-up van meerdere jaren. Het is onduidelijk waarom het verminderen van het risico van niet-fataal myocardinfarct en ischemische beroerte zich niet vertaalde in een algehele vermindering van cardiovasculaire mortaliteit. Dit verschil van cardiovasculaire events uit totale mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit werd eveneens waargenomen bij andere cardiovasculaire lipidenverlagende trials. Het is ook onduidelijk waarom de auteurs geen data van totale mortaliteit rapporteerden in aanvulling op cardiovasculaire mortaliteit, omdat totale sterfte in het algemeen wordt beschouwd als een betrouwbaar hard eindpunt.”

Vind deze publicatie online
 

Referenties

1. Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive lipid-lowering statin therapy compared with moderate lipid-lowering statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) trial. J Am Coll Cardiol 2009;54:2358–62
2. Tikkanen MJ, Szarek M, Fayyad R, et al. Total cardiovascular disease burden: comparing intensive with moderate statin therapy insights from the IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) trial. J Am Coll Cardiol 2009;54:2353–7
3. Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, et al. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2008;156:826–32
4. Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon CP, et al. An update on the IMProved reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J 2010;159:705–9
5. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–97
6. Blazing MA, Giugliano RP, Cannon CP, et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J 2014;168:205–12.e1
7. Wright RS, Murphy J. PROVE-IT to IMPROVE-IT: Why LDL-C Goals Still Matter in Post-ACS Patients. J Am Coll Cardiol 2016;67:362-4