Cardiovascular and non-cardiovascular safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibition: a meta-analysis of randomized controlled cardiovascular outcome trials

 

Abbas AS, Dehbi HM, Ray KK.
Diabetes Obes Metab. 2015 Oct 29. doi: 10.1111/dom.12595. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Hart- en vaatziekten zijn verantwoordelijk voor het merendeel van de sterfgevallen bij patiënten met type 2 diabetes mellitus [1]. Het bewijs voor het feit of strakke glykemische controle met een aantal klassen van orale antidiabetica leidt tot betere CV uitkomsten is nog divers [2,3]. Vanwege de bijwerkingen van bestaande therapieën is het zoeken naar nieuwe behandelingen noodzakelijk.
In 2008 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) vereist dat alle nieuwe diabetes geneesmiddelen CV veiligheid moeten aantonen met een bovengrens van het risico van <1,3 voor het samengestelde eindpunt van CV-specifieke sterfte, niet-fataal myocardiaal infarct (MI) en niet-fatale beroerte [4]. Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) remmers zijn de eerste klasse van geneesmiddelen waarvoor prospectieve studiedata zijn gemeld sinds deze richtlijn. DPP-4-remmers hebben voordelen ten opzichte van bestaande therapieën, zoals een eenmaal daagse toediening, neutraliteit wat betreft gewicht en glucose-afhankelijke afgifte van insuline [5,6]. DPP-4-remmers kunnen aanzienlijk cardiovasculair voordeel bieden [7,8], maar lange-termijn CV uitkomst studiedata ontbreken.
Verschillende gerandomiseerde studies met een lange-termijn follow-up zijn onlangs afgerond, die voldoen aan de FDA eisen voor de veiligheid van het samengestelde eindpunt [9-11]. Toch blijft er onzekerheid betreffende het effect van DPP-4 remming op de afzonderlijke componenten.
Deze meta-analyse van prospectieve cardiovasculaire uitkomststudies met DPP-4-remmers had als doel meer betrouwbare gegevens te verkrijgen met betrekking tot niet alleen de algemene CV veiligheid, maar ook het effect van DPP-4-remmers op specifieke CV en belangrijke niet-CV eindpunten.
 
Drie gerandomiseerde gecontroleerde studies met formele en prospectief geëvalueerde eindpunten werden opgenomen in de uiteindelijke meta-analyse: de SAVOR [9], EXAMINE [10] en TECOS [11] studies.
 

Belangrijkste resultaten

• Gedurende 86 716 persoonjaren follow-up ervoeren 36 543 patiënten met T2DM 3334 CV events.
• Fixed-effect meta-analyse toonde aan dat, in vergelijking met placebo, DPP-4-remming de bovengrens van het risico voor het samengestelde eindpunt, noch individuele componenten niet verhoogde met meer dan 30%, in lijn met de FDA licentie richtlijnen.
• Relatieve risico's (RR) waren 0.99 (CI 0.93-1.06) voor CV-specifieke sterfte, niet-fataal MI en niet-fatale beroerte; 1.01 (CI 0.91-1.12) voor CV-specifieke sterfte; 0.98 (CI 0.89-1.09) voor niet-fataal MI; en 1.00 (CI 0.86-1.16) voor niet-fatale beroerte.
• Het risico van acute pancreatitis was verhoogd (RR 1.79, CI 1.13-2.81), geassocieerd met 5,5 extra gevallen per 10 000 patiënten / jaar (gewogen gemiddelde) en een number needed to harm van 1940 / jaar.
• Het risico van een hypoglykemische episode werd ook verhoogd (RR 1.12, CI 1.05-1.20) met een number needed to harm van 234 / jaar, maar het risico op ernstige hypoglykemie was niet verhoogd (CI 0.95-1.38).
• Een signaal voor bescherming tegen alvleesklierkanker werd waargenomen, wat verder onderzoek rechtvaardigt (RR 0.55, CI 0.29-1.03).
• Er was geen statistisch significante heterogeniteit tussen de studies voor een eindpunt, hetgeen een klasse-effect voor effect en schadelijkheid ondersteunt.

 
Conclusie

Deze meta-analyse geeft geruststelling over de CV veiligheid van DPP-4-remmers met betrekking tot individuele atherotrombotische gebeurtenissen. Nader onderzoek naar het identificeren van degenen die het meeste risico lopen op zeldzame maar potentieel ernstige acute pancreatitis secundair aan DPP-4-remming kan nuttig zijn voor voorschrijvers.
 

Referenties

1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS et al. Heart disease and stroke statistics-2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2015;131: e29–e322.
2. Bianchi C, Miccoli R, Daniele G et al. Is there evidence that oral hypoglycemic agents reduce cardiovascular morbidity/mortality? Yes. Diabetes Care 2009; 32(Suppl. 2): S342–S348.
3. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373: 1765–1772.
4. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. December 2008. Available from URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf. Accessed 6 October 2015.
5. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344: e1369.
6. Gerrald KR, Van Scoyoc E, Wines RC et al. Saxagliptin and sitagliptin in adult patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 481–492.
7. Monami M, Ahrén B, Dicembrini I,Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 112–120.
8. Patil HR, Al Badarin FJ, Al Shami HA et al. Meta-analysis of effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2012; 110: 826–833.
9. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317–1326.
10. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327–1335.
11. Green JB, Bethel MA, Armstrong P et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232–242.
 

Vind deze publicatie online op Pubmed