PCSK9 remming en cardiologie: Een nieuwe stap in cholesterolverlaging?
Nieuws - 20 nov. 2015Ontbijtsymposium tijdens het NVVC Najaarscongres
Vrijdag 6 november 2015, 08:00 – 08:45
PCSK9-remmers verlagen het LDL-c effectief en zullen in de nabije toekomst het therapeutisch
arsenaal voor de behandeling van hypercholesterolemie bij hoogrisicopatiënten vergroten. Voorlopige veiligheidsanalyses zijn bemoedigend, maar de resultaten van grote en langdurende uitkomststudies zijn nog niet voorhanden. Tijdens dit satellietsymposium werden de mogelijke implicaties van deze ontwikkelingen voor de cardiologie besproken.
Over de Nederlandse Lipiden Academie (NLA)
Dit symposium werd georganiseerd onder auspiciën van de Nederlandse Lipiden Academie (NLA), een nieuw educatieplatform dat als doel heeft de kennis over lipidenmanagement in de dagelijkse praktijk te verbeteren.
LDL cholesterol is een centrale factor in atherosclerose. LDL-c verlaging leidt tot een vermindering van cardiovasculaire events, waarbij er geen ondergrens is voor LDL-verlaging. Verlaging van LDL verbetert de prognose, ongeacht het mechanisme.
In de multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (2011) wordt een LDL streefwaarde bij secundaire preventie aangehouden van <2,5 mmol/L (leeftijd >70 en diabetes zijn hier niet meegenomen).
Voor het verlagen van LDL-c zijn verschillende middelen beschikbaar: cholesterolsyntheseremmers (statines), galzuurbindende harsen, cholesterolabsorptieremmers, nicotinezuur en dieettoevoegingen. Statines zijn nog steeds de belangrijkste middelen; toevoeging van ezetimibe aan een statine kan het aantal ernstige vasculaire events verder verminderen.
In de praktijk is implementatie van secundaire preventie het grootste probleem. Van de Nederlandse deelnemers (n=700) aan de EUROASPIRE studie was 1,5 jaar na ontslag wegens ACS 82% van patiënten nog in behandeling bij een cardioloog en werden verschillende risicofactoren gemeten. Van hen had 40% LDL > 2,5 mmol/L (richtlijn CVRM 2011) en 79% LDL > 1,8 mmol/L (richtlijn ESC 2012). Ook andere risicofactoren bleken nog in ruime mate aanwezig te zijn.
In het HELIUS cohort (secundaire preventie bij patiënten van verschillende etnische variaties met zelf-gerapporteerde MI, stroke of PCI/CABG) had 44% een LDL-c < 2,5 mmol/L; met medicatie was dit 72%. Ook in dit cohort bleken andere ESC preventiedoelen moeilijk te behalen.
Concluderend vindt prof. Peters dat voor LDL-c verlaging het belangrijk is om beter te implementeren wat in richtlijnen is afgesproken met de bestaande middelen (voornamelijk statines).
Voor een deel van de patiënten zouden sterkere middelen welkom zijn, bijvoorbeeld patiënten met een zeer hoog risico ondanks huidige behandeling (bv FH, recidivisten) en bij statine-intolerantie. Voor hen vormen PCSK9-remmers een welkome aanvulling op het therapeutisch arsenaal.
Voor lipidenverlaging zijn verschillende doelen mogelijk (HDL, TG, LDL). Uit verschillende studies is gebleken dat HDL-verhoging niet leidt tot een vermindering van cardiovasculaire events. Hetzelfde geldt voor TG-verlaging.
Voor LDL-c geldt ‘the lower the better’. Er is behoefte aan nieuwe LDL-c verlagende therapieën, omdat:
Serum proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) bindt aan LDL-receptoren, waardoor de LDL-cholesterol opname in de lever wordt geremd en het LDL stijgt. PCSK9-remmers blokkeren de werking van dit enzym.
Het ODYSSEY fase 3 programma onderzocht de PCSK9-remmer alirocumab bij patiënten met FH, patiënten met een hoog-risico ‘progressieve’ cardiovasculaire aandoening en bij patiënten met statine-intolerantie. Toevoeging van alirocumab aan maximaal getolereerde doses statines reduceert LDL-c met een extra 60% na 24 weken in hoogrisico patiënten en in FH-patiënten, vergeleken met placebo. Dit effect was na een jaar nog steeds ca. 60%. Bij patiënten met statine-intolerantie werd in vergelijking met ezetimibe eveneens een aanzienlijke (ca. 50%) reductie gezien. Het aantal therapie-gerelateerde bijwerkingen (waaronder ernstige) verschilde niet significant in de behandelgroepen, ook niet bij LDL-c<0,5 mmol/L. CV risicoreductie treedt waarschijnlijk al na een half jaar op.
In het PROFICO-studieprogramma werd evolocumab onderzocht bij dezelfde categorieën als in ODYSSEY. Evolocumab gaf in de DESCARTES studie in hoogrisico patiënten een LDL-c reductie van 57% vergeleken met placebo, zowel na 12 weken als na een jaar. In de GAUSS-2 studie bij patiënten met statine-intolerantie werd een LDL-c reductie van 56% gezien. Slechts 8% rapporteerde spierklachten; niemand staakte de therapie wegens spierklachten. Het is dus niet de LDL-c verlaging die spierklachten geeft. Bij FH-patiënten werd in de RUTHERFORD-2 studie 60% LDL-c reductie gevonden. Ook op evolocumab werden geen safety issues gezien, ook niet bij LDL-c < 0,6 mmol/L, en trad al vroeg in de behandeling een reductie van het cardiovasculair risico op.
Andere middelen die onderzocht worden voor LDL-c verlaging zijn:
- ApoB mRNA antisense (mipomersen)
Dit geeft bijvoorbeeld bij statine-intolerantie een 50% reductie in LDL-c, maar het bijwerkingenprofiel is verre van ideaal, zoals injectie-site reacties, leversteatose, waardoor er voor dit middel (in Europa) geen toekomst is.
- Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) remmers (lomitapide)
Dit geeft 50% LDL-c reductie in FH-patiënten. Lomitapide geeft wel leververvetting en gastro-intestinale klachten. Dit middel moet vanwege de bijwerkingen en de kosten alleen in een beperkte patiëntencategorie worden toegepast.
- Cholesteryl-ester transfer protein (CETP) remmers
Na het stoppen van verschillende studies wordt het vraagteken rondom CETP-remming alleen maar groter.
PCSK9-remmers kunnen worden gebruikt alléén na maximale dosis statine & ezetimibe bij patiënten met een erg hoog risico die progressief CVD houden; FH patiënten; patiënten met statine-intolerantie na herhaalde statine de/rechallenge; hoFH.
Dosering:
Alirocumab 75mg Q2W ~50% ; 150mg Q2W voor 60% LDL-C ↓
Evolocumab 140 mg Q2W; 420mg QM voor 60% LDL-C ↓
Afgewacht moet nog worden voor welke patiënten deze middelen mogen worden gebruikt.
Vrijdag 6 november 2015, 08:00 – 08:45
PCSK9 remming en cardiologie: Een nieuwe stap in cholesterolverlaging?
PCSK9-remmers verlagen het LDL-c effectief en zullen in de nabije toekomst het therapeutisch
arsenaal voor de behandeling van hypercholesterolemie bij hoogrisicopatiënten vergroten. Voorlopige veiligheidsanalyses zijn bemoedigend, maar de resultaten van grote en langdurende uitkomststudies zijn nog niet voorhanden. Tijdens dit satellietsymposium werden de mogelijke implicaties van deze ontwikkelingen voor de cardiologie besproken.
Over de Nederlandse Lipiden Academie (NLA)
Dit symposium werd georganiseerd onder auspiciën van de Nederlandse Lipiden Academie (NLA), een nieuw educatieplatform dat als doel heeft de kennis over lipidenmanagement in de dagelijkse praktijk te verbeteren.
Cardiologie en LDL-c verlaging: Wat hebben we en wat willen we?
Prof. dr. R.J.G. Peters – cardioloog, Academisch Medisch Centrum, AmsterdamLDL cholesterol is een centrale factor in atherosclerose. LDL-c verlaging leidt tot een vermindering van cardiovasculaire events, waarbij er geen ondergrens is voor LDL-verlaging. Verlaging van LDL verbetert de prognose, ongeacht het mechanisme.
In de multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (2011) wordt een LDL streefwaarde bij secundaire preventie aangehouden van <2,5 mmol/L (leeftijd >70 en diabetes zijn hier niet meegenomen).
Voor het verlagen van LDL-c zijn verschillende middelen beschikbaar: cholesterolsyntheseremmers (statines), galzuurbindende harsen, cholesterolabsorptieremmers, nicotinezuur en dieettoevoegingen. Statines zijn nog steeds de belangrijkste middelen; toevoeging van ezetimibe aan een statine kan het aantal ernstige vasculaire events verder verminderen.
In de praktijk is implementatie van secundaire preventie het grootste probleem. Van de Nederlandse deelnemers (n=700) aan de EUROASPIRE studie was 1,5 jaar na ontslag wegens ACS 82% van patiënten nog in behandeling bij een cardioloog en werden verschillende risicofactoren gemeten. Van hen had 40% LDL > 2,5 mmol/L (richtlijn CVRM 2011) en 79% LDL > 1,8 mmol/L (richtlijn ESC 2012). Ook andere risicofactoren bleken nog in ruime mate aanwezig te zijn.
In het HELIUS cohort (secundaire preventie bij patiënten van verschillende etnische variaties met zelf-gerapporteerde MI, stroke of PCI/CABG) had 44% een LDL-c < 2,5 mmol/L; met medicatie was dit 72%. Ook in dit cohort bleken andere ESC preventiedoelen moeilijk te behalen.
Concluderend vindt prof. Peters dat voor LDL-c verlaging het belangrijk is om beter te implementeren wat in richtlijnen is afgesproken met de bestaande middelen (voornamelijk statines).
Voor een deel van de patiënten zouden sterkere middelen welkom zijn, bijvoorbeeld patiënten met een zeer hoog risico ondanks huidige behandeling (bv FH, recidivisten) en bij statine-intolerantie. Voor hen vormen PCSK9-remmers een welkome aanvulling op het therapeutisch arsenaal.
PCSK9 remming: Wat kan deze nieuwe therapie betekenen?
Prof. dr. E.S.G. Stroes – internist-vasculair geneeskundige, Academisch Medisch Centrum, AmsterdamVoor lipidenverlaging zijn verschillende doelen mogelijk (HDL, TG, LDL). Uit verschillende studies is gebleken dat HDL-verhoging niet leidt tot een vermindering van cardiovasculaire events. Hetzelfde geldt voor TG-verlaging.
Voor LDL-c geldt ‘the lower the better’. Er is behoefte aan nieuwe LDL-c verlagende therapieën, omdat:
- de meeste richtlijnen LDL-c doelen stellen voor patiënten met een (zeer) hoog risico
- bepaalde populaties (ernstige hypercholesterolemie / FH) de LDL-c doelen niet behalen.
De prevalentie van FH wordt geschat op 1:200 (ipv 1:500, zoals eerder werd gesteld). FH patiënten hebben een cardiovasculair risico dat 8-10 x hoger is dan patiënten zonder FH. Ca. 60% van FH patiënten bereikt LDL-c doel niet, ondanks gecombineerde behandeling. - een toenemend aantal patiënten bijwerkingen heeft op statines, met beperkte alternatieven. De hoge prevalentie van statine-geassocieerde spiersymptomen (SAMS) die wordt gerapporteerd in observationele studies heeft waarschijnlijk een negatief effect op de CVD voordelen van statines, aangezien (ervaren) SAMS de belangrijkste reden is voor het stoppen met statinebehandeling. Wanneer statinebehandeling opnieuw wordt gestart in een maximaal getolereerde dosering, blijkt dat veel patiënten toch met succes onder statinebehandeling kunnen blijven.
Wanneer het stroomschema voor SAMS wordt gevolgd, is de echte incidentie van SAMS minder dan 2%.
Serum proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) bindt aan LDL-receptoren, waardoor de LDL-cholesterol opname in de lever wordt geremd en het LDL stijgt. PCSK9-remmers blokkeren de werking van dit enzym.
Het ODYSSEY fase 3 programma onderzocht de PCSK9-remmer alirocumab bij patiënten met FH, patiënten met een hoog-risico ‘progressieve’ cardiovasculaire aandoening en bij patiënten met statine-intolerantie. Toevoeging van alirocumab aan maximaal getolereerde doses statines reduceert LDL-c met een extra 60% na 24 weken in hoogrisico patiënten en in FH-patiënten, vergeleken met placebo. Dit effect was na een jaar nog steeds ca. 60%. Bij patiënten met statine-intolerantie werd in vergelijking met ezetimibe eveneens een aanzienlijke (ca. 50%) reductie gezien. Het aantal therapie-gerelateerde bijwerkingen (waaronder ernstige) verschilde niet significant in de behandelgroepen, ook niet bij LDL-c<0,5 mmol/L. CV risicoreductie treedt waarschijnlijk al na een half jaar op.
In het PROFICO-studieprogramma werd evolocumab onderzocht bij dezelfde categorieën als in ODYSSEY. Evolocumab gaf in de DESCARTES studie in hoogrisico patiënten een LDL-c reductie van 57% vergeleken met placebo, zowel na 12 weken als na een jaar. In de GAUSS-2 studie bij patiënten met statine-intolerantie werd een LDL-c reductie van 56% gezien. Slechts 8% rapporteerde spierklachten; niemand staakte de therapie wegens spierklachten. Het is dus niet de LDL-c verlaging die spierklachten geeft. Bij FH-patiënten werd in de RUTHERFORD-2 studie 60% LDL-c reductie gevonden. Ook op evolocumab werden geen safety issues gezien, ook niet bij LDL-c < 0,6 mmol/L, en trad al vroeg in de behandeling een reductie van het cardiovasculair risico op.
Andere middelen die onderzocht worden voor LDL-c verlaging zijn:
- ApoB mRNA antisense (mipomersen)
Dit geeft bijvoorbeeld bij statine-intolerantie een 50% reductie in LDL-c, maar het bijwerkingenprofiel is verre van ideaal, zoals injectie-site reacties, leversteatose, waardoor er voor dit middel (in Europa) geen toekomst is.
- Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) remmers (lomitapide)
Dit geeft 50% LDL-c reductie in FH-patiënten. Lomitapide geeft wel leververvetting en gastro-intestinale klachten. Dit middel moet vanwege de bijwerkingen en de kosten alleen in een beperkte patiëntencategorie worden toegepast.
- Cholesteryl-ester transfer protein (CETP) remmers
Na het stoppen van verschillende studies wordt het vraagteken rondom CETP-remming alleen maar groter.
PCSK9-remmers kunnen worden gebruikt alléén na maximale dosis statine & ezetimibe bij patiënten met een erg hoog risico die progressief CVD houden; FH patiënten; patiënten met statine-intolerantie na herhaalde statine de/rechallenge; hoFH.
Dosering:
Alirocumab 75mg Q2W ~50% ; 150mg Q2W voor 60% LDL-C ↓
Evolocumab 140 mg Q2W; 420mg QM voor 60% LDL-C ↓
Afgewacht moet nog worden voor welke patiënten deze middelen mogen worden gebruikt.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: