Nonstatin Low-Density Lipoprotein-Lowering Therapy and Cardiovascular Risk Reduction-Statement From ATVB Council

Hegele RA, Gidding SS, Ginsberg HN et al.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Sep 16. pii: ATVBAHA.115.306442
 
Statines spelen een onbetwiste rol in preventie van cardiovasculaire aandoeningen (CVD) en het stoppen van atherogenese. Hun LDL-verlagende effect staat centraal in deze voordelen, maar andere gunstige effecten omvatten mogelijk ook het verbeteren van endotheelfunctie, antistollings-, antioxidant- en anti-inflammatoire effecten en het remmen van celdeling. Aangezien verhoogde LDL-niveaus deze effecten negatief beïnvloeden, is het onduidelijk of het LDL-onafhankelijke, pleiotrope effecten zijn, of simpelweg consequenties van de LDL-verlaging. Gezien de centrale rol van LDL-verlaging in CVD reductie, wordt van niet-statine-gebaseerde LDL-verlaging ook verwacht dat het CV voordeel biedt. Dit review beschrijft de mechanismen van alle niet-statine LDL-verlagende therapieën.
 

LDL als causale factor in atherosclerose

Klassieke epidemiologische en observationele studies hebben de centrale rol van LDL-c in het voorspellen van CVD risico bevestigd. Bovendien suggereren functionele studies dat kwantitatieve en kwalitatieve afwijkingen van LDL betrokken zijn bij atherogenese.
Atherosclerose begint vroeg in het leven en lipiden gemeten tijdens de jeugd voorspellen subklinische atherosclerose op middelbare leeftijd beter dan risicofactoren geschat op middelbare leeftijd. Daarom moet ook bestaande atherosclerotische ziekte, in aanvulling op risicofactoren, in overweging worden genomen wanneer preventie van atherosclerose later in het leven wordt gestart.
Humaan genetisch bewijs onderstreept ook de rol van LDL in atherosclerose. In de single gene ziekte Familiaire Hypercholesterolaemie (FH) leidt levenslange blootstelling aan verhoogd LDL tot atherosclerosis. Mendeliaanse randomisatiestudies naar DNA polymorfismen geassocieerd met matige effecten op LDL suggereren ook een oorzakelijke rol. Genetische varianten in de PCSK9, HMGCR en NPC1L1 loci voorspellen risico op coronaire hartziekte (CHD). Een oorzakelijk verband is moeilijker te identificeren in geval van varianten in andere loci, omdat ze ook andere variabelen beïnvloeden. CHD risicodalingen gezien met genetische varianten zijn groter dan met een vergelijkbare mate van LDL-verlaging verkregen in korte termijn statine-RCTs, waarschijnlijk omdat genetische effecten vanaf de geboorte aanwezig zijn.
 

Conventionele niet-statines en CVD risico

Ezetimibe blokkeert sterolabsorptie in de darmen, en verlaagt daarmee LDL-c. In de IMPROVE-IT studie werd een CV eventreductie gezien met behandeling met ezetimibe plus simvastatine, welke proportioneel was aan de extra LDL-c verlaging ten opzichte van simvastatine monotherapie. Ook de grotere regressie van coronaire arterieplaquevolume gezien met ezetimibe plus atorvastatine vs. atorvastatine monotherapie wijst in de richting van een directe rol voor LDL0c in atherosclerotische CVD.

Galzuursequestrants doen galzuren afbuigen van de enterohepatische circulatie, waardoor de lever vrij raakt van gal. Galsynthese uit cholesterol wordt dan opgereguleerd. Als gevolg van de depletie van de intrahepatische cholesterolpool wordt LDL-receptor (LDLR) activiteit hoger, hetgeen LDL-c niveaus verlaagt. CHD eventreductie in de Coronary Primary Prevention Trial stond in verhouding tot de mate van LDL-verlaging.

Niacine verlaagt LDL en triglyceriden en verhoogt HDL. Als monotherapie is van niacine aangetoond dat het terugkerend myocardinfarct vermindert, en sterfte en atherosclerotische progressie. Toevoeging van niacine aan statines liet geen CV voordeel zien in patiënten met vooraf bestaand CVD en goedgecontroleerd LDL (AIM-HIGH en HPS2-THRIVE). Deze resultaten weerleggen de hypothese dat HDL direct bescherming biedt tegen atherosclerose.

Fibraten verlagen triglyceriden en verhogen HDL niveaus, die van nut kunnen zijn in dyslipidemieën geassocieerd met metabole ziekte met of zonder type 2 diabetes (T2DM). Uitkomstenstudies met fibraatmonotherapie hebben zowel positieve als negatieve resultaten opgeleverd. Toevoeging van fenofibraat aan stabiele achtergrondtherapie met simvastatine had geen effect op CVD eindpunten in de ACCORD studie. Subgroepanalyses in individuen in de bovenste tertielen van triglyceriden en HDL niveaus suggereren een voordeel in deze groep.
 

Nieuwe niet-statine middelen

 - het originele document geeft meer gedetailleerde resultaten voor elk van de middelen -
PCSK9 remmers verlagen LDL-c effectief door afbraak van de LDLR te verhinderen. Monoklonale antilichamen (mABs) gericht tegen PCSK9 geven robuuste verlaging van LDL-c, evenals van andere lipidenparameters, zoals Lp(a). Voorlopige data suggereren een CVD eventreductie wanneer PCSK9 mABs gedurende 1-1,5 jaar gebruikt worden, maar grotere en langere uitkomstenstudies lopen nog. PCSK9 mABs zijn mogelijk al een optie voor hoogrisico patiënten die baat kunnen hebben bij extra LDL-verlaging.

In de Verenigde Staten is de antisense oligonucleotide gericht tegen apoB mRNA mipomersen beschikbaar voor gebruik in homozygote FH (HoFH). Het verlaagt LDL-c, apoB en Lp(a) op LDLR-onafhankelijke wijze. In RCTs stopten veel patiënten met het middel en er zijn zorgen omtrent hepatotoxiciteit. Grotere en langere studies moeten het nut van mipomersen vaststellen.

Remming van microsomaal triglyceride transfer proteïne (MTP) met lomitapide vermindert de aanmaak van apoB-bevattende lipoproteïnes, onafhankelijk van LDLR. Van lomitapide is aangetoond dat het LDL-c met 35-50% verlaagt in HoFH en het is goedgekeurd door EMA en FDA in aanvulling op dieet en medicatie. Het effect op leverfunctie (verhoogde leverenzymen en steatose) is een bron van zorg en behoeft monitoring.

Van remming van cholesteryl ester transfer proteïne (CETP) werd verwacht dat het CV events zou verlagen door HDL-c te verhogen en apoB-bevattende lipoproteïnen te verlagen. Twee CETP-remmers, dalcetrapib en torcetrapib, hebben geen CV voordeel laten zien in uitkomstenstudies, door respectievelijk toegenomen CV events en sterfte, mogelijk als gevolg van off-target effecten op de bloeddruk, en futiliteit. Twee andere CETP-remmers, anacetrapib en evacetrapib, worden nog bestudeerd: zij laten aanzienlijke HDL-verhoging en LDL-verlaging zien, ogenschijnlijk zonder off-target effecten.

Een klein molecuul bempedoic zuur (eerder bekend als ETC-1002) remt synthese van vetzuren en cholesterol. In korte fase 2 studies verlaagde het LDL met respectievelijk 25 en 43% in patiënten met hypercholesterolemie en T2DM. Langere en grotere fase 3 studies moeten de duurzaamheid en veiligheid van dit nieuwe type middel vaststellen.
 

Onbeantwoorde vragen

Zijn er betere alternatieven voor LDL-c als maat voor atherogeniciteit?
Ondanks zijn onbetwiste reputatie als ‘agent provocateur’, belangrijkste epidemiologische analiet en behandeltarget in CV ziekte, heeft het meten van LDL beperkingen. Directe meting is arbeidsintensief of de methoden zijn onvoldoende gevalideerd. Indirecte meting vraagt een relatief lange vastenperiode en het vangt niet volledig genoeg de totale last van atherogene deeltjes.
ApoB en niet-HDL cholesterol zijn voorgesteld als alternatieve maten om atherogene lipoproteïnen te kwantificeren, en van beiden is beschreven dat ze superieure voorspellende waarde hebben ten opzichte van LDL-c. Hierdoor en als gevolg van het feit dat ze gemeten kunnen worden in niet-nuchtere samples, bevelen sommige richtlijnen nu (ook) deze maten aan voor risicoinschatting en het monitoren van behandeleffect.

Wat is de rol van LDL behandeling in kinderen?
Ten aanzien van LDL-verlaging in kinderen, focussen richtlijnen op FH of kinderen met verhoogd LDL in combinatie met diabetes of andere risicofactoren. Statines zijn eerste keus behandeling, met aanbevolen behandeldoelen die pogen een evenwicht te vinden tussen behandeleffect en het risico op langetermijnbijwerkingen. RCTs van LDL-verlagende behandelingen zijn doorgaans beperkt tot kinderen met FH. Tot op heden is het onduidelijk op welke leeftijd lipideverlagende therapie zou moeten worden gestart voor optimaal voordeel, wanneer plaque-ontwikkeling hoogstwaarschijnlijk begint. In kinderen voor wie het niet lukt om afdoende LDL-verlaging te behalen met statines (HoFH of ernstige HeFH), kan lipoproteïne aferese worden toegevoegd. Studies naar de pediatrische veiligheid en effectiviteit van nieuwe middelen zijn nodig.

Wat is de rol van monitoren van subklinische atherosclerose?
Hoewel de aanwezigheid van subklinische atherosclerose risicoclassificatie verbetert, is de rol van het monitoren van subklinische markers in de klinische praktijk niet vastgesteld. In condities zoals FH met verhoogd levenslang risico, kan het informatief zijn om baseline risico te bepalen en als surrogaat voor de behandelrespons.

Kan LDL-c te laag zijn?
Nu behandelingen beschikbaar zijn die lipidenniveaus tot VLDL kunnen verlagen, wordt het monitoren van sommige bijwerkingen relevant. Bijvoorbeeld, patiënten met heterozygote familiaire hypobetalipoproteïnemie, met levenslang LDL-c<0.78 mmol/L, kunnen leverziekte ontwikkelen. Vervette lever werd ook gerapporteerd in patiënten met ANGPTL3 mutaties die vergelijkbaar lage LDL-c niveaus hebben. De FDA heeft opgeroepen tot neurocognitieve tests in lopende PCSK9 mAB RECTs, nadat patiënten die evolocumab kregen in de open-label OSLER studie, amnesie (1%) en geheugen of cognitieve gebreken (1%) rapporteerden, ongerelateerd aan de bereikte LDL-c niveaus. Ook van patiënten gerandomiseerd naar rosuvastatine die LDL-c<0.78 mmol/L bereikten is beschreven dat ze vaker diabetes, hematurie, hepatobiliaire stoornissen en insomnie hebben. Langetermijnfollow-up moet het risicoprofiel van zeer laag LDL-c beter bepalen.

Geldt het risico op diabetes mellitus van statines ook voor niet-statines?
Studies hebben aangetoond dat statines het risico verhogen op het ontwikkelen van T2DM door prediabetische individuen. Het onderliggende mechanisme is nog onopgehelderd, en het is de vraag of de statine zelf, de cholesterolsynthese, of LDLR functie een oorzakelijke rol heeft. Minder mensen (100-150) moeten worden behandeld met een statine om 1 CVD event te voorkomen, dan om een nieuw geval van diabetes te veroorzaken (>500), hetgeen het belang onderstreept van risico-voordeel-overwegingen. Vergelijkbare risico’s zijn nog niet beschreven voor de niet-statines, met uitzondering van niacine.

Kunnen nieuwe niet-statines lesies doen afnemen?
In statine RCTs duurde atheroscleroseregressie voort wanneer LDL-c afnam tot 0.39 mmol/L. Combinatietherapie met maximaal getolereerde statines, ezetimibe en de nieuwe middelen kunnen daarom grote effecten hebben op stabilisatie en regressie van atherosclerose. Langetermijn follow-up van de lopende CVD uikomstenstudies van nieuwe middelen onthullen mogelijk een legacy effect van plaquestabilisatie en regressie in hoogrisicopatiënten, zoals het blijvend lagere CVD risico gezien in statinebehandelde patiënten. Het kan zijn dat agressieve LDL-c verlaging voldoende blijkt gedurende een paar jaren, waarna onderhoudstherapie met maximaal getolereerde statinebehandeling voldoende is om plaquevorming te onderdrukken. Ook dierstudies suggereren dat vroege, agressieve LDL-c verlaging de vasculaire verouderingsklok stil kan zetten.

Behandeltargets of geen targets?
De 20143 AHA/ACC richtlijnen gaven geen lipidendoelstellingen en adviseerden om behandelbesluiten te baseren op CVD risico. Vergelijking van behandeling volgens geen targets gebaseerd op de ACC/AHA richtlijnen met gebruik van LDL-c drempels gebaseerd op de geüpdatete ATP III richtlijnen doen vermoeden dat de ACC/AHA richtlijnen preciezer verhoogd risico op CVD en subklinisch CHD kunnen identificeren, met name individuen met middelmatig risico. Het concept van doelstellingen zal opnieuw moeten worden overwogen wanneer de resultaten van de uitkomstenstudies met nieuwe middelen beschikbaar zijn.
 

Conclusies

De directe oorzakelijke rol van LDL-c in atherogenese in overtuigend op basis van biologische, genetische, epidemiologische en klinische studieresultaten. Statines hebben de grootste RCT evidence base die hun voordeel onderbouwd. Tot op heden werd het relatieve belang van LDL-c verlaging vs. andere pleiotrope effecten van statines in dit voordeel betwist. Recent bewijs van CVD eventreductie met diverse niet-statines, die ook LDL-c en LDLR biologie beïnvloeden, zetten vraagtekens bij het belang van de andere pleiotrope effecten van statines. In de nabije toekomst, geven de langere termijn RCT data van PCSK9 remmers mogelijk definitief support aan deze groeiende bewijslast. Algoritmes over wanneer PCSK9 remmers toe te voegen voor CVD eventreductie zullen ook duidelijker worden. En de optimale timing van het starten van behandeling verdient ook aandacht, zodat event rate reducties voorspeld op basis van Mendeliaanse randomisatiestudies kunnen worden bereikt in de meesten.


Vind dit artikel online op ATVB