Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes

 
Zinman B., Wanner C., Lachin JM et al.,
N Eng J Med. September 17, 2015. DOI: 10. 1056/NEJMoa1504720
 

Achtergrond

Hoewel type 2 diabetes (T2DM) een belangrijke risicofactor is voor cardiovasculaire (CV) ziekte, is het niet geheel duidelijk of glucoseverlaging CV event rates verlaagt [1-3]. Hoewel een bescheiden CV voordeel kan worden gezien na een langere follow-up periode [4], zijn zorgen geuit dat intensieve glucoseverlaging, of het gebruik van specifieke glucoseverlagende middelen geassocieerd kunnen worden met nadelige CV uitkomsten [5].
Remmers van de natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) verminderen de renale glucose reabsorptie, waardoor glucose-excretie via de urine toeneemt en de frequentie van hyperglycemie daalt in patiënten met T2DM [6]. Empagliflozine is een selectieve SGLT2 remmer, die is goedgekeurd voor T2DM [11,12]. Als monotherapie of add-on behandeling verlaagt empagliflozine glycated hemoglobineniveaus in T2DM en is het geassocieerd met gewichtsverlies en daling van de bloeddruk, zonder stijging van de hartslag. Empagliflozine lijkt ook onder meer markers van arteriële stijfheid en vasculaire weerstand gunstig te beïnvloeden. Gebruik is in verband gebracht met een stijging van LDL en HDL-c [9-12].
De EMPA-REG OUTCOME studie [13] evalueerde het effect van empagliflozine, ten opzichte van placebo, op CV morbiditeit en mortaliteit in patiënten met T2DM en een hoog risico op CV events, die standaardzorg ontvangen. 7020 patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1 voor empagliflozine 10 mg of 25 mg of placebo eenmaal daags) en behandeld voor een mediane periode van 2.6 jaar (mediane observatietijd: 3.1 jaar).
 

Belangrijkste resultaten

• Het primaire eindpunt van sterfte door CV oorzaken, niet-fataal myocardinfarct (MI, muv stil MI), of niet-fatale beroerte trad op in een significant lager percentage patiënten op empagliflozine (490 van 4687, 10.5%) dan in de placebogroep (282 of 2333, 12.1%, HR: 0.86, 95%CI: 0.74-0.99, P<0.001 voor non-inferioriteit en P=0.04 voor superioriteit).
• Het belangrijkste secundaire eindpunt van het primaire eindpunt plus hospitalisatie voor onstabiele angina kwam ook minder vaak voor in de empagliflozinegroep (599 of 4687, 12.8%) dan in de placebogroep (333 of 2333, 14.3%, HR: 0.89, 95%CI: 0.78-1.01, P<0.001 voor non-inferioriteit en P=0.08 voor superioriteit).
• Het risico op CV sterfte was lager met empagliflozine (HR: 0.62, 95%CI: 0.49-0.77, P<0.001), evenals sterfte door alle oorzaken (HR 0.68, 95%CI: 0.57-0.82, P<0.001) en het risico op hospitalisatie voor hartfalen (HR: 0.65, 95%CI: 0.50-0.85, P=0.002).
• Het optreden van MI of stroke verschilde niet significant tussen de behandelingen (MI: 4.8% vs. 5.4% met placebo, beroerte: 3.5% vs. 3.0%).
• Aparte analyses voor beide doseringen gaven zeer vergelijkbare maar niet statistisch significante hazard ratios ten opzichte van placebo (primaire uitkomst: 10 mg: HR: 0.85, 95%CI: 0.72-1.01, P=0.07, en 25 mg: HR: 0.86, 95%CI: 0.73-1.02, P=0.009).
• Het verschil in glycated hemoglobineniveau tussen patiënten op empagliflozine en diegenen op placebo veranderde van -0.54 % voor 10 mg (95%CI: -0.58 tot -0.49) en -0.60% voor 25 mg, 95%CI: -0.64 tot -0.55) in week 12, tot -0.24 % voor 10 mg (95%CI: -0.40 tot -0.08) en -0.36% voor 25 mg, 95%CI: -0.51 tot -0.20) in week 206.

• Het aandeel patiënten met bijwerkingen (AEs), ernstige AEs en AEs die leidden tot stoppen met het studiemiddel waren vergelijkbaar in de behandelgroepen. Genitale infecties traden vaker op in de gepoolde empagliflozinegroep. Hoewel urosepsis vaker werd gemeld (0.4 vs. 0.1%) in de empagliflozine-behandelde patiënten, was er geen disbalans in de algehele frequentie van urineweginfecties, gecompliceerde urineweginfectie of pyelonefritis.

  Download Zinman EMPA REG OUTCOME CVGK.pptx

Conclusie

Patiënten met T2DM en een hoog CV risico die empagliflozine kregen, maakten minder events door van sterfte door CV oorzaken, niet-fataal MI of niet-fatale beroerte dan patiënten die placebo kregen in aanvulling op standaardzorg. Dit verschil werd gedreven door een significante daling van CV sterfte. Ten aanzien van de klinische uitkomsten gaven de twee geteste doseringen vergelijkbare resultaten.
 
Vind dit artikel online bij NEJM
 

Referenties

1. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232-42
2. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-35.
3 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-26.
4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89.
5 Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL, et al. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 356-66.
6. Gallo LA, Wright EM, Vallon V. Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: basic physiology and consequences. Diab Vasc Dis Res 2015; 12: 78-89.
7. Grempler R, Thomas L, Eckhardt M, et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT-2 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 83-90.
8. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Jardiance (empagliflozin) tablets; prescribing information (http://bidocs .boehringer-ingelheim .com/ BIWebAccess/ViewServlet .ser?docBase=renetnt&
folderPath=/ Prescribing+Information/PIs/ Jardiance/ jardiance .pdf) .
9. Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2013; 36: 3396-404.
10. Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes:a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2014; 37: 1650-9.
11. Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R, et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2014; 16: 147-58.