Snelle en complete omkering van het antistollingseffect van directe trombineremmer

Idarucizumab for Dabigatran Reversal 

Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J. et al.
N Engl J Med 2015;373:511-520
 

Achtergrond

Terwijl de directe trombineremmer dabigatran etexilate geassocieerd is met minder ernstige bloedingen dan warfarine, wanneer gebruikt voor beroertepreventie bij nonvalvulair atriumfibrilleren [1-3], kunnen levensbedreigende bloedingen optreden. Ook wanneer patiënten urgent een operatie of interventie nodig hebben, zou een specifiek dabigatran-antidotum welkom zijn.
Idarucizumab is een monoklonaal antilichaamfragment dat aan dabigatran bindt met een veel hogere affiniteit dan gezien wordt bij trombine [4,5]. Door vrij en trombine-gebonden dabigatran te binden, neutraliseert idarucizumab de activiteit van het anticoagulans [4,5].
Toediening van idarucizumab produceerde onmiddellijke en volledige omkering van het antistollingseffect van dabigatran in gezonde jonge vrijwilligers, vrijwilligers van 65-80 jaar, en in vrijwilligers met mild of matig nierfalen [6-8]. Dit artikel geeft de resultaten van de eerste 90 dagen in een prospectieve cohortstudie (Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD)), die de effectiviteit en veiligheid van idarucizumab onderzoek in patiënten die met dabigatran worden behandeld en die presenteren met ernstige bloeding (groep A, n=51) of die urgent een invasieve procedure behoeven (groep B, n=39). Patiënten ontvingen 5 mg idarucizumab en werden gevolgd tot sterfte of voor ten minste 1 maand.
 

Belangrijkste resultaten

• Enkele patiënten werden geëxcludeerd van de effectiviteitsanalyses omdat de baseline stollingstest binnen de normale range viel (met dilute trombine tijd (dTT) test: 22, ecarine stollingstest: 9).
• Mediaan maximum percentage omkering was 100% (95%CI: 100-100) in patiënten in groep A en B, beide wanneer gemeten met dTT en ecarine stollingstijd.
  Omkering was evident in het bloedmonster afgenomen na de eerste infusie.
• Na 12 en 24 uur, was dTT onder de bovenste limiet van normaal in 90% van groep A en 81% van groep B, en carine stollingstijd was onder de bovenste limiet van normaal in respectievelijk 72% en 54%.
• In monsters afgenomen na de eerste toediening van idarucizumab, was de concentratie ongebonden dabigatran lager dan 20 ng/mL in alle patiënten, op één na. Na 12 uur was dit het geval van 77 van de 83 patiënten (93%) en na 24 uur in 62 van 78 (79%) patiënten.
• In 36 patiënten in groep A bij wie de tijd to stoppen van de bloeding kon worden bevestigd, was de mediane onderzoeker-gerapporteerde tijd tot stoppen 11.4 uur.
  in 36 patiënten in groep B die een urgente procedure ondergingen, werd intra-operatieve hemostase gerapporteerd in 33 (92%).
• 18 patiënten stierven, van wie 10 als gevolg van vasculaire oorzaken (5 fatale bloedingen).
  Trombotische events traden op in vijf patiënten, die geen antitrombotische therapie ontvingen op dat moment. 21 Patiënten hadden ernstige bijwerkingen tijdens de studie.

Conclusie

In patiënten, behandeld met dabigatran, met ernstige bloedingen of die urgent procedures behoeven, deed idarucizumab snel en volledig het antistollingseffect teniet in 88 toto 98% van de patiënten met verhoogde stollingstijd bij baseline. Normale hemostase werd bereikt in 92% van de patiënten die een procedure ondergaan, terwijl mild-tot-matige verstoring werd gezien in de rest. Er waren geen zorgen omtrent de veiligheid, ook niet in patiënten die idarucizumab kregen om klinische  redenen die later een normale stollingstest bleken te hebben gehad bij baseline.
 
Vind dit artikel online bij NEJM
 

References

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.
2. Yeh CH, Gross PL, Weitz JI. Evolving use of new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Blood 2014; 124: 1020-8.
3. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2015; 131: 157-64.
4. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate — a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-27.
5. Schiele F, van Ryn J, Canada K, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013; 121: 3554-62.
6. Glund S, Moschetti V, Norris S, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost 2015; 113: 943-51.
7. Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Idarucizumab, a specific antidote for dabigatran: immediate, complete and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in elderly and renally impaired subjects. Blood 2014; 124: 344. abstract.
8. Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet 2015 June 15 (Epub ahead of print).