Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Duale lipideverlagende strategie geeft meer plaqueregressie dan statine alleen

Literatuur - Tsujita K et al., J Am Coll Cardiol. 2015

Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy With Ezetimibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary Intervention: The Multicenter Randomized Controlled PRECISE-IVUS Trial


Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al; PRECISE–IVUS Investigators
J Am Coll Cardiol. 2015 Aug 4;66(5):495-507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065
 

Achtergrond

IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) bepaalde het effect van simvastatine plus placebo vs. simvastatine plus ezetimibe on CV eindpunten. Simvastatine verlaagt LDL-c niveaus door het blokkeren van cholesterolsynthese in de lever, terwijl ezetimibe cholesterolabsorptie remt door het remmen van het Niemann-Pick C1like1eiwit. Na toevoeging van ezetimibe aan statinebehandeling, werd een lagere incidentie van CV sterfte, myocardinfarct, heropname voor onstabiele angina, coronaire revascularisatie of beroerte gezien [1].
Het is onbekend of de extra LDL-c verlaging die met toevoeging van een niet-statine middel aan standaard-statinebehandeling wordt bereikt, ook zal leiden tot sterkere coronaire plaqueregressie. Het is ook onduidelijke of een duale lipideverlagende strategie (gecombineerde remming van cholesterolsynthese en –absorptie) plaqueprogressie en/of –regressie beïnvloedt.
De prospectieve, gerandomiseerde, assessor-blinde PRECISE-IVUS (Plaque Regression With Cholesterol Absorption Inhibitor or Synthesis Inhibitor Evaluated by Intravascular Ultrasound) studie vergeleek daarom de effecten van ezetimibe in aanvulling op atorvastatine (LZ groep, n=100) met atorvastatine monotherapie (L groep, n=102) op coronaire plaqueregressie en verandering van het lipidenprofiel in Japanse patiënten met CAD die PCI ondergaan, tijdens 9-12 maanden follow-up. Coronaire arterie atheromavolume werd gemeten met IVUS. De helft van de patiënten werd ingedeeld in een acuut coronair syndroom (ACS) cohort (51% STEMI) en de rest in een stabiel angina pectoris (SAP) cohort.

 
Belangrijkste resultaten

  • De duale lipideverlagende strategie gag een grotere daling van LDL-c niveau dan atorvastatine monotherapie (LZ: -40%+18 mg/dL vs. L: -29+24 mg/dL, P<0.001).
  • De LDL-c tot HDL-c ratio was lager in de LZ groep (1.45+0.45) dan in de L-groep (1.77+0.55, P<0.001), en meer patiënten in de LZ groep bereikte het LDL-c target van <70 mg/dL (72% vs. 47%, P<0.001).
  • Het primaire IVUS eindpunt voor non-inferioriteit van de LZ ten opzichte van de L groep in absolute verandering in procent atheromavolume (PAV) werd behaald, met een gemiddeld verschil tussen de groepen van -1.538% (95%CI: -3.079 tot 0.003%).
    Ten aanzien van superioriteit was de absolute verandering in PAV gedaald met 1.4% (95%CI: -3.4 tot -0.1%) in de LZ groep en met 0.3% (-1.9 tot 0.9%) in de L groep (P<0.001).
  • Een secundair IVUS eindpunt total atheroma volume (TAV)genormaliseerd, liet een groter effect in de LZ groep zien  (-6.6, 95%CI: -12.6 tot 0.2%) dan in de L groep (-1.4%, 95%CI: -6.7 tot 4.4%, P<0.001). Meer patiënten in de LZ groep lieten ziekteregressie zien ten aanzien van TAVgenormaliseerd (75% vs. 58%, P=0.02).
  • Het plaqueregressie-effect in de LZ vs. L groep was groter in het ACS cohort dan in de SAP groep (zowel ten aanzien van absolute verandering van PAV als procent verandering in TAVgenormaliseerd), en analyse van correlaties tussen lipidebiomarkers en absolute verandering in PAV suggereerde reversibiliteit van plaqueregressie in ACS patiënten.

Conclusie

De duale lipideverlagende strategie die remming van cholesterolsynthese en –absorptie combineert (atorvastatine en ezetimibe) gaf een opvallender verlaging van LDL-c dan atorvastatine monotherapie, waarbij aanwijzingen werden gezien dat de compensatoire toename van cholesterolabsorptie werd onderdrukt. Bovendien bleek uit volumetrische IVUS analyse de non-inferioriteit van de combinatie ten aanzien van absolute verandering in PAV, alsmede de superioriteit ten aanzien van coronaire plaqueregressie met negatieve vasculaire hermodellering in het geanalyseerde segment. Het ACS cohort liet een meer uitgesproken voordeel van de duale lipideverlagende benadering zien dan de SAP groep.
 

Redactioneel commentaar [2]

In de PRECISE-IVSU studie, “op het eerste gezicht lijkt het lagere gemiddelde LDL-c niveau dat werd bereikt met combinatiethreapie ten opzichte van monotherapie (63.2 mg/dl vs. 73.3 mg/dl) verantwoordelijk te zijn voor het toegenomen regressie geassocieerd met eerstgenoemde benadering. Lineaire regressieanalyse kon echter geen associatie aantonen tussen bereikte LDL-c niveaus en PAV veranderingen.“ In de SATURN studie werden echter lagere LDL-c niveaus bereikt maar geen detecteerbare PAV dalingen. “Cholesteroldaling op zichzelf lijkt dus niet de grotere daling van PAV met combinatietherapie vs. monotherapie te verklaren, zoals gezien in de PRECISE-IVUS studie." Het anti-inflammatoire effect van ezetimibe is waarschijnlijk ook niet de oorzaak, aangezien daling van C-reactieve proteïne vergelijkbaar was voor beide behandelingen.
Crea and Niccoli zien een rol voor sterolen anders dan cholesterol, aangezien in PRECISE-IVUS lathosterol, campesterol en sitosterol en hun ratio met cholesterol daalden met de combinatietherapie, maar stegen met monotherapie. “Interessant genoeg, was de campesterol-tot-cholesterol-ratio daling significant en positief gerelateerd aan een daling van PAV.” (…) “Alleen een prospectieve interventiestudie die de effecten van plantsterol-verrijkt voedsel op de incidentie van CV events analyseert, kan een mogelijk CV risico gelinkt aan een overmaat uitsluiten.” De auteurs van het editorial noemen ook een mogelijke rol voor andere pleiotropische effecten die niet gerelateerd zijn aan cholesterolverlaging en effecten op daling van cholesterolkristallen in ezetimibe-gerelateerde versterking van plaqueregressie. Zij concluderen door te zeggen dat ‘de moleculaire mechanismen die het extra voordeel van ezetimibe op plaqueprogressie in vergelijking met statinemonotherapie verder moeten worden onderzocht.”

Deel deze pagina met collega's en vrienden: