Antisense Inhibition of Apolipoprotein C-III in Patients with Hypertriglyceridemia

Gaudet G, Alexander VJ, Baker BF et al.,
N Engl J Med 2015; 373:438-447 July 30, 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1400283
 

Achtergrond

Verhoogde niveaus van triglyceriden (TG) zijn geassocieerd met een breed palet aan pathologische condities, waaronder diverse gerelateerd aan CV gezondheid. Patiënten met TG niveuas boven 2000 mg/dL (22.6 mmol/L) hebben een hoog risico op pancreatitis [1,2]. Huidige richtlijnen bevelen nuchtere TG niveaus onder 1000 mg/dL (11.3 mmol/L) or 10 mmol/L [3,4] aan, om tijdelijke stijgingen te voorkomen waarbij pancreatitis kan ontwikkelen. Bij matig-tot-hoge TG stijgingen, kunnen patiënten het risico lopen op nieuwe of redifief coronaire hartziekte-events.
Apolipoproteïne C-III (APOC3) is een centrale regulator van lipoproteïnemetabolisme, met een centrale rol in het reguleren van plasma TG niveaus. APOC3 is een component van TG-rijke lipoproteïnen, waarvan bekend is dat het lipoproteïne lipase-gemedieerde hydrolyse van TG-rijke lipoproteïnen remt en dat het receptorgemedieerde uptake van remnants van TG-rijke lipoproteïnen door de lever negatief beïnvloedt [510]. Bij hogere concentraties remt APOC3 lever-lipase-activiteit, dat VLDL omzet in IDL en LDL en het speelt een rol in de hermodellering van HDL [11]. Hoge APOC3 niveaus resulteren dus in de opstapeling van atherogene VLDL en chylomicron remnants, als gevolg van verstoorde lipolyse en verstoorde klaring van TG-rijke lipoproteïnen.
Hoge APOC3 niveaus, met name wanneer ze op apolipoproteïne E-bevattende lipoproteïnen zitten, zijn een onafhankelijke risicofactor voor CVD. Aan de andere kant zijn genetische varianten die verminderde APOC3-niveaus of –functie veroorzaken in verband gebracht met een lager risico op CHD. Het is nog onbekend of gerichte reductie van APOC3 hetzelfde voordeel zal hebben in patiënten met een hoog CV risico.
ISIS 304801 is een antisense oligonucleotide die specifiek bindt aan APOC3 mRNA en de afbraak daarvan veroorzaakt. Selectieve dosisafhankelijke daling van APOC3 eiwit en gelijktijdige daling van TG niveaus zijn behaald met oligonucleotides in verscheidene preklinische diermodellen, en met ISIS 304801 in gezonde vrijwilligers [12] en in patiënten met familiair chylomicronemia syndroom [13].
Deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2 studie evalueerde de farmacodynamiek van 13 weken ISIS 304801 als monotherapie en als add-on bij stabiele fibraattherapie in patiënten met ernstige of ongecontroleerde hypertriglyceridemie.

 
Belangrijkste resultaten

• Wekelijkse subcutane injecties van 100, 200 of 300 mg ISIS 304801 gaf een dosisafhankelijke, aanhoudende daling van plasma APOC3 vanaf baseline.

• 300 mg ISIS 304801 gaf de grootste procentuele verandering vanaf baseline (daling van 79.6% vs stijging met 4.2% met placebo, P<0.001).
• Een aanhoudende dosisafhankelijke daling van TG niveaus werd gezien (grootste daling met 300 mg: 70.9% vs 20.1% stijging op placebo), en HDL niveaus namen dosisafhankelijk toe  (300 mg: 45.7% vs. 0.7% met placebo).
• VLDL-c levels daalden ook dosisafhankelijk (gemiddelde daling vanaf baseline 40.0%, 56.1% n 69.2% met respectievelijk 100, 200, en 300 mg, vs stijging van 6.3% met placebo), evenals niveaus van VLDL APOC3 (-27.3%, -66.7% en -87.6%, vs. +21.0%).
• Dosisafhankelijke stijging van LDL-c werd gezien in de ISIS 304801-behandelde groepen (van algemeen gemiddelde bij baseline van 79.5+29.9 mg/dL tot 127.8+9 mg/dL). LDL apoB concentratie steeg ook, net als LDL deeltjesgrootte. Non-HDL-c en totale apoB bleef relatief onveranderd.
• Wanneer ISIS 304801 werd gegeven als add-on bij fibraattherapie,  lieten 200 en 300 mg ook dosisafhankelijke en aanhoudende dalingen van APOC3 niveaus zien (-70.9% met 300 mg vs. -2.2% met placebo).
  VLDL-c en VLDL APOC3 niveaus waren ook aanzienlijk verminderd met combinatietherapie. VDLD apoB nam af met 64.4% gedurende behandeling met 300 mg. Er werden geen veranderingen gezien tussen de ISIS 304801-groepen en placebo in niveaus van totaal cholesterol, niet-HDL-c, LDL-c en totaal apoB en LDL apoB.
• Lokale huid-injectiesite-reacties waren de meest voorkomende bijwerking, mild en van voorbijgaande aard. Geen behandeling-geassocieerde veiligheidsissues werden opgemerkt.

Download Gaudet NEJM 2015 CVGK.pptx
 

Conclusie

Deze studie toont aan dat remming van APOC3 synthese met de tweede generatie antisense oligonucleotide ISIS 304801 resulteerde in dosisafhankelijke gemiddelde dalingen van APOC3 (80%) en TG (71%) niveaus in patiënten met een brede range aan baseline niveaus. ISIS 304801 als add-on bij stabiele fibraattherapie gaf vergelijkbare dalingen. De afnames van plasma APOC3 niveaus kunnen het resultaat zijn geweest van antisense oligonucleotide-geïnduceerde afname van APOC3 productie in de lever, of van toegenomen katabolisme van TG-rijke lipoproteïnen.
Terwijl HDL-c toenam en VLDL-c niveaus afnam, werden stijging van LDL-c en daling van ApoB-48 gezien, allen dosisafhankelijk. De stijging van LDL-c zou mogelijk teniet kunnen worden gedaan door behandeling met statines of fibraten. Inderdaad bleek de toename van LDL-c minder uitgesproken wanneer ISIS 304801 werd gecombineerd met fibraattherapie.
 
Vind dit artikel online op NEJM
 

Referenties

1. Brunzell JD, Schrott HG. The interaction of familial and secondary causes of hypertriglyceridemia: role in pancreatitis. Trans Assoc Am Physicians 1973; 86: 245-54.
2. Brunzell JD, Schrott HG. The interaction of familial and secondary causes of hypertriglyceridemia: role in pancreatitis. J Clin Lipidol 2012; 6: 409-12.
3. Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC, et al. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2969-89.
4. Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, et al. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 655-66.
5. Aalto-Setälä K, Fisher EA, Chen X, et al. Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice: diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles. J Clin Invest 1992; 90: 1889-900.
6. Windler E, Havel RJ. Inhibitory effects of C apolipoproteins from rats and humans on the uptake of triglyceride-rich lipoproteins and their remnants by the perfused rat liver. J Lipid Res 1985; 26: 556- 65.
7. Sehayek E, Eisenberg S. Mechanisms of inhibition by apolipoprotein C of apolipoprotein E-dependent cellular metabolism of human triglyceride-rich lipoproteins through the low density lipoprotein receptor pathway. J Biol Chem 1991; 266: 18259-67.
8. Clavey V, Lestavel-Delattre S, Copin C, Bard JM, Fruchart JC. Modulation of lipoprotein B binding to the LDL receptor by exogenous lipids and apolipoproteins CI, CII, CIII, and E. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 963-71.
9. Mann CJ, Troussard AA, Yen FT, et al. Inhibitory effects of specific apolipoprotein C-III isoforms on the binding of triglyceride- rich lipoproteins to the lipolysis- stimulated receptor. J Biol Chem 1997; 272: 31348-54.
10. Zheng C, Khoo C, Furtado J, Sacks FM. Apolipoprotein C-III and the metabolic basis for hypertriglyceridemia and the dense low-density lipoprotein phenotype. Circulation 2010; 121: 1722-34.
11. Brown RJ, Lagor WR, Sankaranaravanan S, et al. Impact of combined deficiency of hepatic lipase and endothelial lipase on the metabolism of both high-density lipoproteins and apolipoprotein B-containing lipoproteins. Circ Res 2010; 107: 357-64.
12. Graham MJ, Lee RG, Bell TA III, et al. Antisense oligonucleotide inhibition of apolipoprotein C-III reduces plasma triglycerides in rodents, nonhuman primates, and humans. Circ Res 2013; 112: 1479-90.
13. Gaudet D, Brisson D, Tremblay K, et al. Targeting APOC3 in the familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med 2014; 371: 2200-6.