Iron deficiency and cardiovascular disease

 
von Haehling S, Ewa A. Jankowska, Dirk J. van Veldhuisen et al
Nature Reviews Cardiology Published online 21 July 2015 doi:10.1038/nrcardio.2015.109.
 

Inleiding

IJzergebrek komt veel voor, met name bij jonge mensen en ouderen, en in mensen met chronische inflammatie.
IJzer is niet alleen betrokken bij erytropoëse, maar het heeft diverse andere fysiologische rollen, waaronder zuurstoftransport en –opslag, aanmaak en afbraak van eiwitten, lipiden en ribonucleïnezuren, mitochondriële functie, myocard- en skeletspiermetabolisme en functie van de schildklier, centraal zenuwstelsel en het immuunsysteem. Erytropoëse krijgt voorrang voor ijzergebruik boven andere metabole processen. Gezien de brede inzet van ijzer in vele orgaansystemen, lopen de effecten van ijzerdeficiëntie uiteen, tot aan verstoord intellectueel functioneren.
De impact van ijzer en ijzergebrek op patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (CVD) krijgt steeds meer aandacht. Diverse studies hebben laten zien dat patiënten met hartfalen (HF) en ijzergebrek voordeel kunnen hebben bij ijzersuppletie, onafhankelijk van de aanwezigheid van anemie. IJzergebrek lijkt ook relevant in andere CVD zoals coronaire arterieziekte (CAD) of pulmonale hypertensie.
 

Pathofysiologie van ijzermetabolisme

IJzer is een essentieel sporenelement, dat voorkomt in verschillende vormen (Fe²⁺ en Fe³⁺). De verschillende eigenschappen zijn nodig voor zuurstoftransport, maar ook een mogelijke bron van toxische vrije radicalen.
Dagelijkse inname van ijzer in ontwikkelde landen is ongeveer 12-15 mg, waarvan 1-2 mg uiteindelijk wordt geabsorbeerd; evenveel als we per dag verliezen via bloed, huid, urine en darmmucosa. Er wordt geschat wat we normaalgesproken ongeveer 3-5 g ijzer in ons lichaam hebben. Ongeveer 2/3 zit in hemoglobine, en een ander deel is gebonden aan ferritine. Zowel absoluut als functioneel ijzergebrek kunnen voorkomen, waarbij het laatste refereert aan ijzer dat wel is opgeslagen, maar niet gemobiliseerd kan worden. Serumferritine fungeert als surrogaatmarker van opgeslagen ijzer, en in patiënten met HF kan ijzergebrek worden gediagnosticeerd wanneer serumferritine <100 µg/L of wanneer serumferritine <300 µg/L en transferrine saturatie (TSAT) <20% is (minder dan 20% van de ijzerbindingsplaatsen bezet).
Orale toediening om ijzergebrek te behandelen bevat vaak Fe²⁺, met beperkte effectiviteit aangezien weinig ijzer wordt geabsorbeerd door de darm, door de metaalachtige smaak en omdat het vaak gastrointestinale bijwerkingen veroorzaakt. Met parenterale ijzerformules kunnen hogere doseringen worden toegediend, dus kunnen de ijzervoorraden sneller worden aangevuld. Verschillende intraveneuze (IV) bereidingen zijn beschikbaar, waarvan ijzersucrose en ferric carboxymaltose het meest gebruikt worden in de context van CVD.
 

IJzer in CAD

Een hypothese geformuleerd in 1981 voorspelde dat opgeslagen ijzer toxisch is voor het hart, hetgeen de hogere incidentie van hartaandoeningen in mannen en postmenopausale ten opzichte van premenopausale vrouwen zou verklaren. Echter, de meeste studies die de hypothese testten, vonden geen positieve associatie tussen CAD en serumferritineniveaus. Een meta-analyse vond daarentegen een significant negatieve associatie tussen TSAT en CAD, wat wijst op dat hoge lichaamsijzervoorraden bescherming zouden kunnen bieden tegen ontwikkeling van CHD. Dit verband is in diverse studies bevestigd, die een hoger risico op CAD laten zien in de laagste kwartielen van TSAT, ferritine en oplosbare transferrinereceptor (sTfR) niveaus. Het verband tussen serumferritine en mortaliteit bleek U-vormig.
IJzergebrek werd bepaald in beenmerg van patiënten met stabiel CAD die in aanmerking kwamen voor CABG. Van de circulerende biomarkers van ijzergebrek, lieten hoge serum-sTfR-niveaus het sterkste verband zien met uitgeputte extracellulaire ijzervoorraden in beenmerg.
IJzergebrek lijkt veel voor te komen in CAD en is geassocieerd met een hoger sterfterisico, met name in hoogrisico patiënten. Het is tot op heden echter onbekend of aanvullen van ijzervoorraden gunstig is in CAD.
 

IJzer in HF

Er is veel onderzoek gedaan naar ijzergebrek in HF. Diverse studies hebben aangetoond dat een aanzienlijk deel (tot 60%) van de patiënten met HF ijzergebrek hebben. Anemie komt ook veel voor in HF en ijzergebrek is betrokken bij de pathofysiologie van anemie. De twee condities laten onafhankelijk van elkaar, en soms elkaar tegenwerkende associaties zien met HF.
Initieel werd geprobeerd CV gezondheid in HF te verbeteren door anemie te behandelen met erytropoïetine plus ijzersucrose. Deze strategie gaf inderdaad symptomatische en functionele verbetering. In de RED-HF studie werden echter geen positieve effecten gezien, waarin HF patiënten met anemie werden gerandomiseerd naar darbepoetin alfa of placebo. De nogal hoge drempel voor initiatie van ijzersuppletie is gesuggereerd als mogelijke verklaring voor het neutrale effect.
Betere resultaten zijn verkregen in studies die IV ijzersucrose-suppletie zonder erytropoïetine testten. Bovendien rapporteerden HF patiënten verbetering van symptomen na behandeling met IV ferric carboxymaltose in de FAIR-HF studie en liezen zij een betere NYHA klasse en 6-minuten loopafstand zien. Dit effect werd zowel in anemische als niet-anemische patiënten gezien.
Na publicatie van de FAIR-HF resultaten hebben de 2012 ESC richtlijnen voor HF management een klasse 1c aanbeveling geïncludeerd voor de bepaling van bloed biochemische parameters om reversibele en te behandelen oorzaken van HF (zoals hypocalcemie en schildklierdysfunctie) en comorbiditeiten (zoals ijzergebrek). De richtlijnen noemen ijzertherapie ook als behandeling van patiënten met ijzergebrek. Een 2011 update van de National Heart Foundation of Australia en Cardiac Society of Australia and New Zealand richtlijnen voor HF management bevat een niveau B aanbeveling om ijzergebrek op te sporen en te behandelen in patiënten met chronische HF, met als doel symptomen te verminderen en de inspanningstolerantie en kwaliteit van leven te verbeteren. De 2013 gezamenlijke HF richtlijnen van de ACC en AHA beschouwde de resultaten van de FAIR-HF niet als voldoende om een aanbeveling te doen.
De CONFIRM-HF studieresultaten hebben het bewijs verstevigd. De behandeldosering van ferric carboxymaltose of placebo werd gebaseerd op hemoglobinewaarden en lichaamsgewicht, in patiënten met symptomatisch chronisch HF en ijzergebrek en anemie. Patiënten die ferric carboxymaltose kregen lieten een grotere 6-min loopafstand zien in week 24, welke werd behouden tot week 52. Patiënten rapporteerden verbetering van symptomen en het risico op ziekenhuisopname voor verslechterend HF was meer dan gehalveerd. Een klinische uitkomstenstudie die ferric carboxymaltose (FAIR-HF2) evalueert is momenteel gaande, en het effect ervan op patiënten met HF met behouden EF (FAIR-HFpEF) zal ook worden onderzocht.  
 

IJzer in PAH

Veel eigenschappen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) overlappen met chronische HF, bijvoorbeeld subklinische inflammatie en klinische symptomen. Ook bij PAH komt ijzergebrek vaak voor, met prevalenties variëren van 30 tot 63%, afhankelijk van de gebruikte definitie. Patiënten laten verminderde inspanningscapaciteit zien dan PAH patiënten zonder ijzergebrek. De waarde van ijzergebrek als therapeutisch doelwit is verkend in een pilot studie. Patiënten met ijzergebrek die werden behandeld met ferric carboxymaltose verbeterden hun 6-min loopafstand na 8 weken, en rapporteerden verbeterde kwaliteit van leven.
 

IJzer bij harttransplantatie

Zelfs jaren na harttransplantatie komt anemie veel voor. Bij harttransplantatie moet voorzichtig worden omgegaan met ijzertoediening. Dierexperimenten laten zien dat het verlagen van ijzerniveaus met deferoxamine gunstig was ten aanzien van het behoud van het transplantaat en resultaten in patiënten suggereren dat overladen met ijzer voorkomen moet worden. Voor patiënten die op transplantatie wachten, kan behandeling van een ijzergebrek mogelijk wel patiëntuitkomsten verbeteren.
 

IJzer bij niet-transplantatie hartchirurgie

In tegenstelling tot bij harttransplantatie, is bij patiënten die niet-transplantatie hartchirurgie ondergaan, anemie een onafhankelijke voorspeller van sterfte. Functioneel ijzergebrek, en in mindere mate absoluut gebrek, komen veel voor bij preoperatief anemische patiënten. Patiënten met preoperatief ijzergebrek lieten lagere preoperatieve hemoglobineniveaus zien en hogere perioperatieve transfusierates in de eerste week en hogere fysieke vermoeidheidsscores 7 dagen na operatie. Studies die de waarde van orale of IV ijzertoediening evalueren in deze patiënten lieten geen significant effect zien op hemoglobineniveaus of de noodzaak tot transfusie. Mobiliteit en welbevinden werden niet bepaald in deze studies.
 

Conclusie

Anemie is een onafhankelijke voorspeller van sterfte in patiënten met HF, maar de prognostische waarde van ijzergebrek is minder duidelijk. Het bewijs neemt toe dat ijzersuppletie symptomen verbetert in patiënten met HF en bepaling van het mogelijke voordeel op morbiditeit en mortaliteit na het corrigeren van ijzergebrek wordt momenteel onderzocht.
In CAD en PAH kan ijzertoediening gunstig zijn, maar de waarde ervan voor patiënten die hartchirurgie ondergaan moet verder worden onderzocht, met een focus op de kwaliteit van leven of sneller terugkerende mobiliteit na operatie. Patiënten die transplantatie ondergaan kunnen baat hebben bij IV ijzer terwijl ze op een operatie wachten, maar na transplantatie lijkt het gecontraïndiceerd.
Lopend en toekomstig onderzoek moet de patiëntengroepen verder definiëren die voordeel kunnen hebben van ijzersuppletie, alsmede het optimale behandelregime.
 
-- Voor verdere details en referenties verwijzen we u naar het originele artikel. –
Vind dit artikel online bij Nature Reviews Cardiology