Association between renin-angiotensin system antagonist use and mortality in heart failure with severe renal insufficiency: a prospective propensity score-matched cohort study

Edner M, Benson L, Dahlström U, Lund LH
Eur Heart J. 2015 Jun 11. pii: ehv268. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

In patiënten met hartfalen (HF) met verminderde ejectiefractie (EF), verlagen angiotensine-converting enzym-remmers (ACEIs) sterfte door alle oorzaken, en angiotensine-receptorblokkers verlagen cardiovasculaire (CV) sterfte en/of HF ziekenhuisopname alleen of in combinatie met ACEI, door de ongepaste activatie van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem zoals gezien in HF [1-4].
Nierinsufficiëntie komt veel voor bij patiënten met HF. Het is onafhankelijk geassocieerd met verhoogde CV mortaliteit en sterfte door alle oorzaken. Renine-angiotensine systeem (RAS) antagonisten zoals ACEIs en ARBs verminderen de incidentie en progressie van nierinsufficiëntie in patiënten met of met een risico op CV aandoeningen [5,6]. Patiënten met HF en nierinsufficiëntie hebben daarom specifiek baat bij behandeling met deze middelen.
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie werden echter uitgesloten van deelname aan de RAS antagonistenstudies [1-4] en richtlijnen beschouwen nierinsufficiëntie als contra-indicatie of roepen op tot voorzichtigheid [7,8].
Deze studie onderzocht de effecten van RAS antagonisten op sterfte door alle oorzaken in HF (EF<39%)met ersntige nierdysfunctie, gedefinieerd volgens richtlijnen als creatinine > 221 μmol/L of creatinineklaring < 30 mL/min (CKD 4 en 5). Deze studie gebruikte data van 2410 patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die zijn geïncludeerd in de Swedish Heart Failure Registry (SwedeHF) [9].
 

Belangrijkste resultaten

• Ruwe 1-jaars overleving was 61% (95%CI: 59-63) in behandelde vs. 42% (95%CI: 39-46) in onbehandelde patiënten. 3-jaars  (31 vs. 18%) en 5-jaars (17 vs. 7%) overleving waren ook hoger in behandelde patiënten. 403 (95%CI: 380-427) vs. 708 (95%CI: 655-763) doden per 1000 patiëntjaren werden gezien, waardoor de unadjusted HR 0.61 (95%CI: 0.56-0.67, P<0.001) was.
• Een propensity score werd bepaald voor behandeling met RAS antagonisten op basis van 36 variabelen. In het propensity score gematchedte cohort (n=602 voor behandelde en onbehandelde), 1-jaars overleving was 55% (95%CI: 51-59) in behandelde vs. 45% (95%CI: 41-49) in onbehandelde patiënten. 3-jaars overleving was 28 vs. 20% en 5-jaars overleving was 14 vs. 8%.
  In dit cohort, werden 475 (95%CI: 432-521) vs. 648 (95%CI: 592-708) doden per 1000 patiëntjaren gezien, wat een unadjusted HR opleverde van 0.76 (95%CI: 0.67-0.86, P<0.001).
• HR in het hele cohort na correctie voor propensity score was 0.81 (95%CI: 0.73-0.91, P<0.001).
• Onderscheid maken tussen sterfte <100 dagen en >100 dagen, suggereert dat RAS antagonisten zijn geassocieerd met grotere voordelen tijdens de eerste 100 dagen, of dat cross-over heeft plaatsgevonden in de loop van de tijd (HR: 0.60 vs. HR: 0.86 bij >100 dagen).
• Er waren geen statistisch significante interacties met het effect van RAS antagonisme op mortaliteit voor klinisch relevante subgroepen.
• Een positieve controle analyse in meer dan 21000 HF patiënten zonder ernstige nierinsufficiëntie lieten grotere overleving zien in behandelde en onbehandelde individuen dan in patiënten met nierinsufficiëntie. Zonder nierdysfunctie werden 217 (95%CI: 203-233) vs. 280 (95%CI: 262-298) doden per 1000 patiëntjaren gezien in het gematchedte cohort, met unadjusted HR: 0.79 (95%CI: 0.72-0.86, P<0.001).

Conclusie

In dit grote HF register, had 9.9% van de patiënten ernstige nierinsufficiëntie. Hoewel het niet wordt aanbevolen, gebruikte 66% van hen RAS antagonisten. Het voordeel hiervan was nog niet aangetoond in deze patiëntengroep, maar deze studie liet zien dat RAS antagonisme was geassocieerd met verminderde sterfte door alle oorzaken. De lagere sterfte was vergelijkbaar met die gezien in een positieve controle consistentie-analyse in patiënten met HF, maar zonder ernstige nierinsufficiëntie. De observatie dat RAS antagonisten voordeel kunnen bieden bij HF met ernstige nierinsufficiëntie zou moeten worden bevestigd in een gerandomiseerde studie, mogelijk volgens het register-gebaseerde, gerandomiseerde klinische trialconcept, aangezien RAS antagonisten generiek zijn.

Redactioneel commentaar [10]

Richtlijnaanbevelingen weerspiegelen het gebrek aan bewijs in HF patiënten met matig tot ernstig nierfalen en bevelen daarom niet het gebruik van RAS remmers aan in deze grote patiëntenpopulatie. Diverse retrospectieve analyses zijn in de loop van de tijd echter gepubliceerd, die lieten zien dat RAS remming veilig en effectief waren in patiënten met HF en matig tot ernstig nierfalen. Deze rapporten hebben vele artsen aangemoedigd om “anecdotische ervaring te vertrouwen en deze patiënten met vermeende contraindicaties voorzichtig te behandelen.” De huidige analyse door Edner et al. van real-life data “toont de kracht van een groot hoogkwalitatief register om duidelijkheid te scheppen in belangrijke klinische kwesties en om hypotheses te genereren die het verdienen om prospectief te worden getest.” (…) “De auteurs hebben een gematched cohort gecreëerd op basis van propensity scores voor RAS antagonist gebruik en toonden aan dat de HR voor 1-jaars overleving in behandelde patiënten bijna identiek was voor wel of niet bestaande nierinsufficiëntie.” (…)  “Dus, hebben deze resultaten van het Zweedse Register ‘game-changing’ impact? In mijn perspectief, is het antwoord ja. Substantiële nierdysfunctie moet niet worden gezien als contraïndicatie voor verstandig gebruik van RAS remmers in patiënten met symptomatische HF. Echter, zorgprofessionals hebben de plicht om te bevestigen dat de behandelstrategie een adequaat follow-up plan behelst.”

Vind dit artikel online bij Eur Heart Journal
 

Referenties

1. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CON- SENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987;316:1429–1435.
2. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325:293 – 302.
3. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362:767 – 771.
4. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772 – 776. 5. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–869.
6. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253–259.
7. McMurray JJ,Adamopoulos S,Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33: 1787 – 1847.
8. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2013;128:1810–1852.
9. Lund LH, Benson L, Dahlstrom U, et al. Association between use of beta-blockers and outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JAMA 2014;312:2008 – 2018.
10. Is substantial renal dysfunction in patients with heart failure no longer a contraindication for RAS inhibition? The power of a large, high-quality registry to illuminate major clinical issues. Dickstein K. Eur Heart J 2015 July 22. doi:10.1093/eurheartj/ehv300