Cinacalcet, FGF23 and Cardiovascular Disease in Hemodialysis: The EVOLVE Trial

 
Moe SM, Chertow GM, Parfrey PS et al., EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events (EVOLVE) Trial Investigators
Circulation. 2015 Jun 9. pii: CIRCULATIONAHA.114.013876. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

De mineralenstofwisseling is afwijkend in vroege stadia van chronische nierziekte (CKD) [1], zoals te zien aan stijgingen van de serumconcentraties van fibroblast groeifactor-23 (FGF23) en parathyroïd hormoon (PTH) in patiënten met geschatte glomerulaire filtratierate (eGFR) van 50 ml/min/1.73m2. Als CKD erger wordt, stijgen de niveaus van beide hormonen verder, mogelijk in een poging om normale concentraties van fosfaat en calcium in serum te behouden.
In patiënten met CKD zijn verhoogde FGF23 niveaus geassocieerd met mortaliteit [2], progressie van CKD [2.3], linkerventrikelhypertrofie [4,5] en CV events [6,7], ongeacht fosfaat- en PTH-niveaus en diverse demografische en klinische factoren.
FGF23 is sterk verhoogd in patiënten met eindstadium nierziekte (ESRD) die dialyse ondergaan, hetgeen in verband staat met slechte overleving [8-10] en ventriculaire hypertrofie [11]. Dieronderzoek suggereert ook een directe rol voor FGF23 in CV aandoeningen.
Preliminaire studies doen vermoeden dat het calciummimeticum cinacalcet FGF23 niveaus kan verlagen in patiënten op dialyse [13,14], maar het is onbekend of dit uitkomsten verbetert. Deze posthoc analyse van de EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events (EVOLVE) Trial bepaalde het effect van behandeling met cinacalcet op serum FGF23 en de impact van FGF23 daling op CV uitkomsten in 3883 patiënten met secundaire hyperparathyroïdie die hemodialyse krijgen.
 

Belangrijkste resultaten

• In week 20, was FGF23 gedaald van 5555 naar 2255 pg/mL in c gerandomiseerd naar cinacalcet, en van 5600 naar 5580 pg/mL in placebo-behandelde patiënten (P<0.001).
• Meer patiënten gerandomiseerd naar cinacalcet (64% vs. 28% op placebo) lieten FGF23 reductie >30% of >50% zien (50% vs. 15%, P<0.001 voor beide vergelijkingen). De daling gezien in patiënten die cinacalcet kregen was niet afhankelijk van of patiënten wel of geen calcitriol of andere vitamine D sterolen ontvingen.
• In patiënten gerandomiseerd naar cinacalcet, was een >30% reductie in FGF23 tussen baseline en week 20 geassocieerd met een lager relatief risico op het primaire samengestelde eindpunt van CV mortaliteit, plotse hartdood en hartfalen (HR: 0.82, 95%CI: 0.69-0.98, P=0.03).
  Een daling van >50% gaf een vergelijkbare risicodaling (HR: 0.81, 95%CI: 0.68-0.96, P=0.01).
• Patiënten gerandomiseerd naar placebo die >30% daling van FGF23 hadden, lieten geen daling van CV events zien.

Conclusie

Deze studie toont dat het calcimimeticum cinacalcet niet alleen serum PTH verlaagt, maar ook FGF23. Deze daling van FGF23 niveaus is geassocieerd met een verlaagd risico op CV mortaliteit en bepaalde CV events zoals hartfalen en plotse dood. Het moet nog bepaald worden of de geziene verbanden een direct effect van FGF23 zijn, maar de observatie was niet afhankelijk van demografische factoren en comorbide condities, dalingen van serum PTH, calcium- of fosfaatniveaus of dosering van vitamine D sterolen.
 
Vind dit artikel online bij Circulation
 

Referenties

1. Isakova T, Wahl P, Vargas GS, et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011;79:1370-1378.
2. Isakova T, Xie H, Yang W, et al. Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease. JAMA. 2011;305:2432-2439.
3. Fliser D, Kollerits B, Neyer U, et al. Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) Predicts Progression of Chronic Kidney Disease: The Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2600-2608.
4. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest. 2011;121:4393-4408.
5. Gutierrez OM, Januzzi JL, Isakova T, et al. Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. Circulation. 2009;119:2545-52.
6. Seiler S, Reichart B, Roth D et al. FGF-23 and future cardiovascular events in patients with chronic kidney disease before initiation of dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:3983-3989.
7. Nakano C, Hamano T, Fujii N, et al. Intact fibroblast growth factor 23 levels predict incident cardiovascular event before but not after the start of dialysis.  Bone.2012;50:1266-1274.
8. Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T, et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2008;359:584-592.
9. Olauson H, Qureshi AR, Miyamoto T, et al. Relation between serum fibroblast growth factor-23 level and mortality in incident dialysis patients: are gender and cardiovascular disease confounding the relationship? Nephrol Dial Transplant. 2010;25:3033-3038.
10. Jean G, Terrat JC, Vanel T, et al. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2792-2796.
11. Hsu HJ, Wu MS. Fibroblast growth factor 23: a possible cause of left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients. Am J Med Sci. 2009;337:116-122.
12. Touchberry CD, Green TM, Tchikrizov V, et al. FGF23 is a novel regulator of intracellular calcium and cardiac contractility in addition to cardiac hypertrophy. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304:E863-873.
13. Koizumi M, Komaba H, Nakanishi S, et al. Cinacalcet treatment and serum FGF23 levels in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:784-790.
14. Wetmore JB, Liu S, Krebill R, et al. Effects of Cinacalcet and Concurrent Low-Dose Vitamin D on FGF23 Levels in ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:110-116.