Clinical impacts of additive use of olmesartan in hypertensive patients with chronic heart failure:
the supplemental benefit of an angiotensin receptor blocker in hypertensive patients with stable heart failure using olmesartan (SUPPORT) trial

 
Sakata Y, Shiba N, Takahashi J, et al.
Eur Heart J 2015; 36:915–923.
 

Achtergrond

Klinische richtlijnen voor de behandeling van patiënten met hartfalen (HF) met een verlaagde ejectiefractie (EF) bevelen aan om het renine–angiotensine system (RAS) te remmen met angiotensin-converting enzyme (ACE) remmers [1,2]. Angiotensine (AT) receptor remmers (ARBs) worden als redelijk alternatief gezien in geval van ACE intolerantie [3]. Echter, voor HF patiënten met een behouden EF hebben RAS-remmers (ACE-remmers of ARBs) of bètablokkers niet een dergelijk gunstig effect  [3–6]. Het is nog onbekend of hypertensieve patiënten met stabiel chronisch hartfalen (CHF) die worden behandeld met ACE-remmers of bètablokkers voordeel hebben bij de toevoeging van ARB.
De SUPPORT trial onderzocht of het gebruik van de AT-1 antagonist olmesartan de mortaliteit en morbiditeit reduceert bij hypertensieve patiënten met mild symptomatisch CHF die al behandeld worden met ACE-remmers of bètablokkers [7]. In deze prospectieve, gerandomiseerde, open label studie met een mediane follow-up tijd van 4.4 jaren werden 1147 patiënten geïncludeerd. Deelnemers hadden een gemiddelde leeftijd van 66 jaar, 75% was mannelijk, 93% viel in de New York Heart Class (NYHA klasse) 2 en 62% had een behouden EF van 50% of hoger. Patiënten werden gerandomiseerd naar een additieve behandeling met olmesartan (n=578) of geen aanvullende behandeling (n=569). Het primaire samengestelde eindpunt omvatte alle overlijdens, niet-fataal acuut myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopnames wegens verslechterend HF.
 

Belangrijkste resultaten

• Het primaire eindpunt trad op in 33.2% van olmesartan-behandelde patiënten en bij 29.2% van de controlepatiënten (HR:1.18; 95%CI: 0.96–1.46, P= 0.112).
• Plotse hartdood vond plaats bij 3.1% van de olmesartan-behandelde patiënten versus 1.4% van de controlepatiënten (HR: 2.24; 95% CI: 0.97- 5.15, P=0.058).
• Subgroepanalyse liet zien dat de toevoeging van olmesartan aan ACE-remmers met bètablokkers gerelateerd was aan een toegenomen incidentie van het primaire eindpunt  (38.1% vs. 28.2%  in de controlegroep; HR: 1.47; 95% CI 1.11–1.95, P=0.006), alle sterftes (19.4% vs. 13.5%, HR:1.50; 95% CI: 1.01–2.23, P = 0.046), en nierdysfunctie (21.1% vs. 12.5%; HR:1.85; 95% CI: 1.24–2.76, P= 0.003).
• Verder toonde de subgroepanalyse aan dat olmesartan-gebruik samen met bètablokkers gerelateerd was aan een lagere mortaliteit (9.4%  vs. 22.1%; HR: 0.41; 95% CI: 0.19–0.85, P= 0.017]. Dit was niet het geval voor gebruik van olmesartan samen met ACE-remmers.
• Nierdysfunctie (secundair eindpunt) ontstond bij 16.8% van de olmesartan-behandelde patiënten en bij 10.7% van de controlegroep (HR: 1.64;CI: 1.19- 2.26, P= 0.003).
  Olmesartan samen met ACE-remmers was niet gerelateerd aan nierdysfunctie maar wel aan een lagere incidentie van boezemfibrilleren (2.4%  vs. 8.8%; HR: 0.26; 95% CI: 0.09–0.80, P= 0.019).
• 16.6% van de olmesartan-behandelde patiënten stopten met olmesartan door klachten of om andere redenen. Hypotensie (7.0%), nierdysfunctie (1.2%) en verslechterende HF (0.7%) waren de belangrijkste klachten.

Conclusies

Het additieve gebruik van olmesartan gaf geen verbetering van klinische uitkomstmaten maar verslechterde de nierfunctie van hypertensieve CHF patiënten die behandeld werden met ACE-remmers of bètablokkers. Subgroepanalyse suggereerde dat de triple therapie van olmesartan met zowel ACE-remmers als bètablokkers gerelateerd was aan meer cardiale events en nierdysfunctie en vermeden moet worden. Duale combinatietherapie van olmesartan met bètablokkers kan juist gunstig zijn wat betreft mortaliteit.
De toegediende dosis olmesartan in de huidige studie (9.5-17.9 mg/dag) was relatief laag in vergelijking met eerdere studies (40mg/dag). Dit laat de mogelijkheid open dat het volledige klinische effect uit is gebleven. De huidige studie onderzocht voornamelijk mild symptomatische patiënten. Toekomstige studies zullen moeten uitwijzen of de triple combinatietherapie gunstig is voor patiënten met ernstigere CHF symptomen.
 

Redactioneel commentaar [8]

Ewen and Böhm bespreken de SUPPORT trial en presenteren een overzicht van studies met betrekking tot de effecten van ACE-remmers en ARBs bij hartfalen. Zo geven zij aan dat “RAAS blokkade door ACE-remming een belangrijke  hoeksteen is in de behandeling  van HF met een verlaagde EF, met talrijk bewijs van vele klinische studies”. [….] “ARBs zijn duidelijk een uitstekend alternatief voor patiënten die intolerant zijn voor ACE-remmers. Zoals aangetoond door verschillende klinische studies, biedt een gecombineerde, dubbele RAAS blokkade niet alleen geen additioneel voordeel vergeleken met uitsluitend ACE-remming of ARB therapie, maar het kan zelfs schade aanrichten en tot nierdysfunctie leiden. Dit werd in de SUPPORT trial wederom aangetoond en er werd zelfs een toegenomen mortaliteit gezien bij patiënten die een duale behandeling kregen van RAAS blokkade en bètablokkers”.
De auteurs merken de beperkte statistische power op om groepsverschillen te kunnen aantonen, gezien ”[…] de kleine patiëntgroep en een lage event rate door de selectie van patiënten met een goede prognose met hoge bloeddruk […]”. Daarnaast, ”bij patiënten met een matig gereduceerde RAAS activatie, zoals vasculaire patiënten, konden ongewenste renale effecten verwacht worden, net als gezien werd in de ONTARGET studie met dubbele RAAS blokkade. Tenslotte was de EF in de huidige trial redelijk hoog. Dus het gaat hier om een gemengde populatie van patiënten met een behouden EF  en een verlaagde EF. Gezien AT1 antagonisten niet effectief zijn gebleken bij een behouden ejectiefractie, geeft dit een verklaring voor de bevinding dat olmesartan geen gunstige effecten liet zien. Deze studie werd in een Aziatische en voornamelijk Japanse populatie uitgevoerd. Een laag lichaamsgewicht, hoewel dit verdisconteerd is in dosering, zou kunnen hebben bijgedragen aan meer ongewenste effecten op nierfunctie”.
 
Klik door naar dit artikel op European Heart Journal
 

Referenties

1. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2013;128:e240–e327.
2. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787–1847. Erratum in Eur Heart J 2013;34:158.
3. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ,et al. I-PRESERVE Investigators. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008;359:2456–2467.
4. Cleland JG, Tendera M, Adamus J,et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J. 2006;27:2338–2345.
5. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM preserved trial. Lancet 2003;362:777–781.
6. Yamamoto K, Origasa H, Hori M, et al. Effects of carvedilol on heart failure with preserved ejection fraction: the Japanese Diastolic Heart Failure Study (J-DHF). Eur J Heart Fail 2013;15:110–118.
7. Sakata Y, Nochioka K, Miura M,et al. Supplemental benefit of an angiotensin receptor blocker in hypertensive patients with stable heart failure using olmesartan (SUPPORT) trial-Rationale and design. J Cardiol 2013;62:31–36.
8. Ewen S, Bohm M. Too much is too much:evidence against dual RAAS inhibition in hypertensives with heart failure symptoms. European Heart Journal 2015;36: 899–901.