Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events

Robinson JP, Farnier M, Krempf M, et al.
NEMJ, published March 15, 2015, at NEJM.org; DOI: 10.1056/NEJMoa1501031
 

Achtergrond

Alirocumab is een monoclonaal antilichaam gericht tegen proproteine convertase subtilisin–
kexin type 9 (PCSK9). Eerder is aangetoond dat het, in aanvulling op statinebeandeling, LDL-c verlaagt.
De huidige studie werd uitgevoerd om aanvullende veiligheidsgegevens te verkrijgen. 2341 patiënten (gemiddelde leeftijd 60 jaar) werden geïncludeerd met een hoog cardiovasculair (CV) risico en een LDL-c van minimaal 70 mg/dL (1.8 mmol/L) ondanks behandeling met maximaal getolereerde doses statines. Patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met alirocumab (150 mg; n=1553) of naar subcutane placebo (n=788) iedere 2 weken gedurende 78 weeks. Het primaire eindpunt was het percentage verandering in gecalculeerde LDL-c van baseline tot week 24.
 

Belangrijkste resultaten

• Alirocumab-behandelde patiënten hadden in week 24 een gemiddeld LDL-c niveau van 48 mg/dL (1.2 mmol/L), en de placebogroep had 119 mg/dL (3.1 mmol/L). Het verschil in gemiddelde verandering van baseline tot week 24 was −62 % punten (alirocumab: -61.0% vs. placebo: 0.8%, P<0.001).
• 79.3% van de alirocumab-behandelde patiënten behaalde de doelstelling van LDL-c<70 mg/dL, ten opzichte van 8.0% in de placebogroep (P<0.001).  
• Het behandeleffect van alirocumab was consistent gedurende 78 weken.
• Het aantal bijwerkingen was vergelijkbaar voor behandeling met alirocumab (81.0%) en placebo (82.5%) en leidde in respectievelijk 7.2% en 5.8% van de patiënten tot stoppen met het middel. Behandeling met alirocumab (vergeleken met placebo) ging gepaard met meer reacties op de injectieplaats (5.9% vs. 4.2%), myalgie (5.4% vs. 2.9%), neurocognitieve events (amnesie, geheugenproblemen en staat van verwarring)(1.2% vs. 0.5%), en oogproblemen (2.9% vs. 1.9%).
• Het aantal ernstige CV events (overlijden door coronaire hartziekte, niet-fataal myocardinfarct, fataal of niet-fatale ischaemische beroerte of instabiele angina waarvoor een ziekenhuisopname plaats vond) was 48% lager met alirocumab dan met placebo (1.7% vs. 3.3%; HR: 0.52; 95%CI: 0.31- 0.90; nominale P = 0.02).
• De cumulatieve incidentiecurves liepen in de loop van de studie steeds meer uiteen.
• De effectiviteit van alirocumab was vergelijkbaar in diverse klinisch relevante subgroepen.

Conclusies

In de ODYSSEY LONG TERM trial reduceert de toevoeging van de PCSK9-remmer alirocumab aan maximaal getolereerde doses statines, vergeleken met placebo, LDL-c met een extra 62% na 24 weken in hoogrisico patiënten. Het effect was stabiel gedurende 78 weken. In een post-hoc analyse van het in de ODYSSEY OUTCOMES trial vooraf gespecificeerde primaire eindpunt (maar in LONG TERM niet vooraf gespecificeerd) werd een daling van het aantal CV events gezien bij behandeling met alirocumab. Langere termijn gegevens zijn nodig aangezien de huidige follow-up periode nog relatief kort is voor de behandeling van een chronische ziekte. De grote ODYSSEY OUTCOMES studie (plm. 18000 patiënten) loopt nog en hoopt inzicht te geven in het CV voordeel van alirocumab over een periode van 5 jaar.
 

Redactioneel commentaar [4]

Stone en Lloyd-Jones bespreken de vergelijkbare ODYSSEY LONG TERM en OSLER (evolocumab) trials en merken op dat “[…] omdat PCSK9-remmers het toestaan een lager LDL-c te behalen dan met statines, is het uitermate belangrijk om goed naar de veiligheid te kijken”. […] “De  ODYSSEY LONG TERM en OSLER studies smaken naar meer wat betreft aanvullende resultaten over cardiovasculaire voordelen en veiligheid, zelfs bij een substantieel lager LDL-c dan voorheen werd behaald. Toch zou het prematuur zijn om deze middelen voor te schrijven voor een wijdverbreid gebruik voordat de resultaten van lopende gerandomiseerde studies beschikbaar zijn, die adequaat gepowered zijn voor een analyse van primaire eindpunten en de beoordeling van veiligheid” […]. “[…] resultaten zoals de huidige passen goed binnen cholesterolrichtlijnen (2013) van het American College of Cardiology en de American Heart Association, die aanbevelen dat niet-statines gebruikt kunnen worden bij hoogrisico patiënten bij wie statines onvoldoende reductie in LDL-c teweegbrengen of bij patiënten met onacceptabele bijwerkingen van statines. Sterke voorkeur heeft het gebruik van niet-statines die veilig en effectief zijn gebleken in gerandomiseerde, gecontroleerde trials. De cholesterolrichtlijnen ondersteunen de opvatting niet dat een lager LDL-c kost wat kost beter is. Ze benadrukken dat, terwijl lager beter is, het van belang is hoe je dat bereikt en of de voordelen opwegen tegen de risico’s voor de patiënt. Er moet nog veel werk worden verricht, maar PCSK9 remmers zijn goed op weg om belangrijke pijlers te worden in de strijd tegen cardiovasculaire gebeurtenissen bij hoogrisico patiënten bij wie statines ontoereikend zijn”.
 

Referenties

1. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody
to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol
2012;59:2344-53.
2. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012; 367:1891-900.
3. Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2012;380:29-36.
4. Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Lowering LDL Cholesterol Is Good, but How and in Whom? NEMJ March 15, 2015DOI: 10.1056/NEJMe1502192
 
Klik door naar dit artikel:  The New England Journal of Medicine