Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial

Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, et al.; EXAMINE Investigators.
Lancet. 2015 Mar 9. pii: S0140-6736(14)62225-X. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62225-X

Achtergrond

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) verhoogt niet alleen de kans op het ontwikkelen van hartfalen (HF), maar heeft ook een negatieve impact op de uitkomsten van patiënten met vastgestelde HF [1-3]. De effecten van behandeling voor T2DM op HF uitkomsten is onduidelijk omdat het niet adequaat is onderzocht, maar mogelijke cardiovasculaire (CV) schade is gesuggereerd voor sommige glucoseverlagende middelen [4].
De SAVOR-TIMI 53 [5,6] en EXAMINE [7] studies onderzochten CV uitkomsten in patiënten met T2DM die werden behandeld met DPP-4 remmers. In SAVOR-TIMI 53, beïnvloedde behandeling met saxagliptine niet het samengestelde eindpunt van CV sterfte, myocardinfarct (MI) of ischaemische beroerte in patiënten met T2DM en een geschiedenis van of risico op CV events, hoewel ziekenhuisopname voor HF vaker voorkwam dan in patiënten die placebo kregen [3.5% vs. 2.8%).
In EXAMINE was alogliptine niet-inferieur aan placebo in het verlagen van het risico op het samengestelde eindpunt op CV sterfte, MI of beroerte (11.3% vs. 11.8%) in patiënten met T2DM en een recent acuut coronair syndroom (ACS) event. Dit betreft een analyse van HF uitkomsten in 5380 patiënten met een historie of hoog risico op CV aandoeningen in een vooraf gespecificeerde exploratieve en post-hoc analyse van EXAMINE. Een uitgebreid MACE samengesteld eindpunt werd gebruikt dat het eerste optreden van sterfte door alle oorzaken, niet-fatale MI, niet-fatale beroerte, urgente revascularisatie voor onstabiele angina en ziekenhuisopname voor HF combineerde. Veranderingen in NT-pro-BNP vanaf baseline tot 6 maanden werden ook bestudeerd.
 

Belangrijkste resultaten

• Het risico op het exploratieve uitgebreide samengestelde MACE eindpunt en de componenten was vergelijkbaar in alogliptine- en placebobehandelde patiënten. Het risico op ziekenhuisopname voor HF optredend als eerste event was vergelijkbaar met beide behandelingen.
• Het risico op het post-hoc samengestelde eindpunt van CV sterfte en ziekenhuisopname voor HF was vergelijkbaar voor alogliptine en placebo, ongeacht geschiedenis van HF bij baseline.

• In diegenen zonder een HF geschiedenis, was het risico op ziekenhuisopname voor HF hoger in de alogliptinebehandelde groep, maar er werd geen interactie gezien tussen behandeling en geschiedenis met HF.
• Het risico op terugkerende ziekenhuisopname voor HF was vergelijkbaar in beide behandelgroepen (HR: 1.05, 95%CI: 0.82-1.34, P=0.707).

• Het risico op CV sterfte en ziekenhuisopname voor HF nam proportioneel toe met oplopende kwartielen van baseline BNP concentratie, en de frequenties in alle kwartielen waren vergelijkbaar voor alogliptine en placebo.
  CV sterfte kwam significant vaker voor in het vierde kwartiel voor placebo ten opzichte van alogliptine, terwijl de eerste drie kwartielen hetzelfde waren voor de beide middelen.
  Er werd in geen enkel BNP kwartiel verschil gezien tussen de behandelingen voor ziekenhuisopname voor HF.
• Concentraties van Nt-pro-BNP namen significant af vanaf baseline tot 6 maanden zowel met alogliptine (423 pg/mL tot 220 pg/mL na 6 maand, P<0.001) en met placebo (399 pg/mL tot 213 pg/mL, P<0.001).
  NT-pro-BNP niveaus waren hoger in patiënten met een historie van HF, en ze daalden vanaf baseline tijdens de 6 maanden, maar niet verschillend afhankelijk van de behandeling.

Download Zannad lancet 2015 CVGK.pptx

Conclusie

Deze analyse van EXAMINE laat zien dat alogliptine niet leidde tot meer HF morbiditeit en mortaliteit in patiënten met T2DM en een recent ACS event, noch tot verslechterde HF uitkomsten in patiënten met al bestaand HF. NT-pro-BNP concentraties daalden op vergelijkbare wijze in zes maanden met alogliptine en placebo. Hoewel dit een post-hoc analyse was, versterken de grote studiegroep, het hoge aantal events en de prospectief bevestigde uitkomsten deze geruststellende interpretatie.
 

Redactioneel commentaar [8]

Stand en Schnell merken een belangrijk verschil op tussen deze langverwachte hartfalendata van EXAMINE en SAVOR-TIMI 53, dat een stijging van de ziekenhuisopnames voor HF liet zien. Verschillende samengestelde eindpunten zijn gekozen in de studies. In het huidige EXAMINE rapport werden “CV sterftes die volgen na HF niet geteld in de composite analyse, maar geteld in de analyse van CV sterftes alleen. Het is duidelijk dat HF na MI veel voorkomt in patiënten met diabetes, waardoor survivor bias een mogelijkheid is in deze context.” (…)
“Wij geloven dat er ook opvallende overeenkomsten zijn in de EXAMINE en SAVOR-TIMI 53 HF uitkomsten. De twee studies bevestigen dat, in patiënten met een historie van HF, behandeling met een DPP-4 remmer niet leidt tot overmatig risico op het ontwikkelen van CV eindputnen, zoals CV sterfte, niet-fataal MI of niet-fatale beroerte, ondanks een verhoogd risico op deze events in deze specifieke groep. Omgekeerd was de frequentie in beide studies van HF verhoogd in patiënten die DPP-4 remmers kregen en die geen historie van deze aandoening hadden (…). De algemene aanbeveling om altijd op de tekenen en symptomen van ontwikkelend HF te letten in alle patiënten met diabetes, lijkt daarom specifiek gepast in de context van DPP-4 remmende therapeie.”
Aangezien het risico op ziekenhuisopname voor HF het hoogst was in patiënten met biomarkers voor HF in het hoogste kwartiel bij baseline, wijzen deze data in de richting van stille of ongediagnosticeerde HF in beide studiecohorten.
Enkele onduidelijkheden blijven bestaan ten aanzien van de risico’s en voor welke tekenen behandelend artsen moeten uitkijken. De TECOS studie, die het gebruik van sitagliptine onderzoekt in 14724 patiënten met T2DM en met een hoog risico op CV events, moet alle vragen die SAVOR-TIMI 53 en EXAMINE oproepen, addresseren.

Vind dit artikel online bij The Lancet.

References

1 Krumholz HM, Chen YT, Wang Y, et al. Predictors of readmission among elderly survivors of admission with heart failure. Am Heart J 2000; 139: 72–77.
2 Shindler DM, Kostis JB, Yusuf S, et al. Diabetes mellitus, a predictor of morbidity and mortality in the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials and registry. Am J Cardiol 1996; 77: 1017–20.
3 Cubbon RM, Adams B, Rajwani A, et al. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischaemic and non-ischaemic aetiology. Diab Vasc Dis Res 2013; 10: 330–36.
4 Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al. Benefi ts and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007; 335: 497.
5 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al, SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317–23.
6 Scirica BM, Braunwald E, Raz I, et al, for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin and diabetes mellitus: observations from the SAVOR—TIMI 53 randomized trial. Circulation 2014; 130: 1579–88.
7 White WB, Cannon CP, Heller SR, et al, for the EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327–35.
8 Standl E. and Schnell O. DPP-4 inhibitors and risk of heart failure EXAMINEd. The Lancet. Published online 9 March 2015.