Anacetrapib as lipid-modifying therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia (REALIZE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study

 
Kastelein JJ, Besseling J, Shah S, et al.
Lancet. 2015 Mar 2. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62115-2. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Als gevolg van mutaties in de genen die coderen voor de LDL receptor (LDLR), apolipoproteïne (apo) B (APOB) of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), hebben patiënten met familiaire hypercholesterolaemie (FH) hoge plasma LDL-c concentraties en een hoog cardiovasculair (CV) risico [1,2].
Hoewel van statines is aangetoond dat zij LDL-c niveaus verlagen en de levensverwachting verhogen van patiënten met heterozygote FH (HeFH), behalen de meeste patiënten de aanbevolen LDL-c doelstellingen niet [3]. Cholesterol ester-transfer proteïne (CETP) remmers, zoals anacetrapib, blokkeert de overdracht van cholesterol van HDL naar LDL deeltjes in plasma [4], hetgeen het niveau van cholesterol in atherogene lipoproteïnes verlaagt, terwijl HDL-c en apo A1 concentraties toenemen [5].
De randomised evaluation of anacetrapib lipid-modifying therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia (REALIZE) studie bepaalde de veiligheid en effectiviteit van anacetrapib 100 mg eenmaal daags in patiënten met HeFH, op een optimale dosering statines en mogelijk op één of meer andere lipidemodificerende middelen. Patiënten hadden een genotype-bevestigd of klinische diagnose HeFH. 204 patiënten werden gerandomiseerd naar 52 weken behandeling met anacetrapib 100 mg (174 completeerden 52 weken) en 102 naar placebo (88 completeerden).
 

Belangrijkste resultaten

• Anacetrapib-behandeling was geassocieerd met grotere LDL-c dalingen vanaf baseline in week 52 ten opzichte van placebobehandeling (placebo-adjusted verschil: -39.7%, 95%CI: -45.7 to -33.7, P<0.0001).
• Bijna-maximale dalingen van LDL-c werden gezien tijdens de eerste 6 weken anacetrapib-behandeling, welke werden behouden gedurende de behandelfase.
• Meer patiënten behandeld met anacetrapib  bereikten LDL-c < 2.59 mmol/L (135/165 (82%) vs. 15/85 (18%), P<0.0001) en <1.81 mmol?L (72/165 (44%) vs. 4/85 (5%), P<0.0001) in week 52.
• HDL-c en Apo A1 namen significant toe met anacetrapib ten opzichte van placebo. Het HDL-c verhogende effect was bijna maximaal binnen 6 weken, en stabiel tijdens de studie.
• Anacetrapib 100 mg werd goed verdragen, met als enige significant verschillende veiligheidsvariabele een hogere diastolische bloeddruk in de placebogroep. Een niet-fataal myocardinfarct en drie episode van instabiele angina kwamen voor in de anacetrapibgroep, maar dit verschil was niet statistisch significant, net als het hogere aandeel patiënten op anacetrapib met bijwerkingen (AEs) die leidden tot stoppen met de medicatie.
  Een hogere incidentie van huidgerelateerde AEs werd gezien met anacetrapib ten opzichte van placebo (19.203 (19%) vs. 2/102 (2%), P=0.0162).

Download Kastelein Realize Lancet 2015 CVGK.pptx

Conclusie

Behandeling met anacetrapib 100 mg eenmaal daags, in aanvulling op optimale lipideverlagende behandeling, verlaagde plasmaconcentratie van atherogene lipoproteïnes in patiënten met HeFH, terwijl concentraties van deeltjes met mogelijke antiatherogene eigenschappen toenamen. Meer patiënten op anacetrapib behaalden LDL-c behandeldoelstellingen dan patiënten op placebo.
Anacetrapib werd in het algemeen goed verdragen, en had geen invloed op de bloeddruk.
Het effect van CETP remming met anacetrapib op CV events moet verder worden vastgesteld in de beter gepowerde REVEAL studie, die anacetrapib in hoogrisico patiënten zonder FH evalueert.
 
Vind dit artikel online bij The Lancet
 

Referenties

1 Huijgen R, Kindt I, Defesche JC, Kastelein JJ. Cardiovascular risk in relation to functionality of sequence variants in the gene coding for the low-density lipoprotein receptor: a study among 29 365 individuals tested for 64 specifi c low-density lipoprotein-receptor sequence variants. Eur Heart J 2012; 33: 2325–30.
2 Neil A, Cooper J, Betteridge J, et al. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.
3 Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, et al. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis 2010; 209: 189–94.
4 Gutstein DE, Krishna R, Johns D, et al. Anacetrapib, a novel CETP inhibitor: pursuing a new approach to cardiovascular risk reduction. Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 109–22.
5 Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al, for the Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med 2010; 363: 2406–15.