Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management

Stroes ES et al.

Eur Heart J, 2015

Hoewel statinetherapie voor de preventie en behandeling van cardiovasculaire ziekte (CVD) effectief is en over het algemeen veilig en goed wordt verdragen, kan myositis als zeldzame bijwerking worden gezien. Dit wordt gedefinieerd als spiersymptomen met gelijktijdig een aanzienlijk verhoogde serum creatine kinase (CK) concentratie. Verhogingen > 10 maal de bovengrens van normaal (ULN) van dit enzym dat vrijkomt uit beschadigde spiercellen worden waargenomen bij 1 per 1000 tot 1 per 10.000 mensen per jaar, afhankelijk van de gebruikte statine, de dosering en het risicoprofiel.
Hoewel in gerandomiseerde, gecontroleerde trials (RCTs), het optreden van bijwerkingen, waaronder spiersymptomen, vergelijkbaar bleek in de statine- en de placebogroep, geven patiëntenregisters en klinische ervaring aan dat 7-29% van de patiënten klaagt over statine-geassocieerde spiersymptomen (SAMS). SAMS draagt waarschijnlijk bij aan de hoge frequentie van stoppen met behandeling met een statine.
Verschillende aspecten kunnen een rol spelen bij de waargenomen discrepantie tussen de gerapporteerde frequenties van spiersymptomen in observationele studies en RCTs. De enige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde Effects of Statins on Muscle Performance (STOMP) studie rapporteerde myalgie in 9.4 % van de statine -behandelde en 4.6% van de controlepersonen. Spierkracht en training-prestaties waren niet verschillend tussen de behandelgroepen in STOMP. Aldus lijkt de incidentie van SAMS lager dan gerapporteerd in observationale studies, maar gezien het wijdverbreide gebruik van statines, zou zelfs een kleine toename van de myalgiefrequentie nog een aanzienlijk aantal aangedane patiënten betekenen.
Sommige studies suggereren dat statine-toegeschreven klachten andere oorzaken kunnen hebben, of niet generaliseerbaar zijn naar andere statines. Dit rapport is een overzicht van kennis die voorhanden is van de pathofysiologie van statine-geïnduceerde myopathie en geeft klinische adviezen voor diagnostiek en behandeling van SAMS, en werd samengesteld door een Europees Atherosclerose Society (EAS) Consensus Panel.
 

Inschatting en diagnose van statinegeassocieerde spiersymptomen

Omdat symptomen variabel zijn en subjectief, en omdat er geen ‘gouden standaard’ diagnostische test bestaat, is het moeilijk om een definitieve SAMS diagnose te stellen. Een symptoom scoringssysteem is voorgesteld door de National Lipid Association op basis van de STOMP studie en de PRIMO survey. Het Consensus Panel stelt voor dat de spiersymptomen, stijgingen van CK niveaus, en hun temporele associatie met statine-initiatie, - stoppen en re-challenge in overweging worden genomen wanneer de waarschijnlijkheid van SAMS wordt beoordeeld.
De meerderheid van SAMS gevallen gaan niet gepaard met uitgesproken CK stijgingen. Het risico op het hebben van CK stijging hangt af van de dosering van de statine, alsmede van factoren die een verband hebben met verhoogde statine bloedwaarden (genetische factoren, etniciteit, interacterende medicijnen, patiëntkarakteristieken, etc). Aangezien met een standaarddosis statine het risico op CK elevaties >10x ULN ongeveer 1 in 10.000 per jaar is, wordt niet aanbevolen routinematig CK niveaus te monitoren.
 

Management van statine-geassocieerde spiersymptomen

Als een patiënt klaagt over spiersymptomen, moet de arts risicofactoren evalueren die mogelijk aanleiding geven tot SAMS (vrouwelijke sekse, etniciteit, multisysteemziekte, en kleine lichaamsgestalte), secundaire oorzaken uitsluiten (met name hypothyroïdie) en de indicatie voor statinegebruik heroverwegen. Bovendien moet worden opgemerkt dat andere vaak voorgeschreven medicijnen ook spiergerelateerde bijwerkingen kunnen veroorzaken, en dat interacties tussen medicaties statineniveaus kunnen beïnvloeden en zo het risico op SAMS kunnen verhogen.
 

* Patiënten met spiersymptomen met serum CK <4x ULN

De meeste patiënten met spierklachten hebben normale of mild/matig verhoogde CK niveaus (<4x ULN). Als zij laag CV risico hebben, moet hun behoefte aan statines worden heroverwogen, en de voordelen van leefstijlveranderingen moeten worden gewogen ten opzichte van het risico van voortzetten van statinebehandeling.
Voor diegenen met een hoog risico op CVD, moeten de voordelen van voortdurende statinebehandeling en de last van spiersymptomen worden overwogen. Het stoppen met statinebehandeling het opnieuw proberen na een washout periode kan helpen om causaliteit vast te stellen, of een andere statine kan worden geprobeerd, of een andere doseringsschema, of een geheel andere klasse lipideverlagende medicatie.
 

* Patiënten met spiersymptomen en verhoogd serum CK (>4x ULN)

Als een patiënt een laag CVD risico heeft, moet de noodzaak voor statinebehandeling worden heroverwogen, en een lagere dosering van een alternatieve statine kan worden geprobeerd, terwijl CK gemonitord wordt.
In patiënten met een hoog CVD risico, moet de statine worden gecontinueerd terwijl CK niveaus worden gemonitord. Als CK hoger is dan 10x ULN, moet het gebruikte statineregime worden gestaakt en niet herstart. Als CK niveaus dalen na stoppen met de statine, kan worden herstart met een lagere dosis, met CK monitoren. Als de CK stijging aanhoudt, kan doorverwijzing naar een neuromusculaire specialist worden overwogen om mogelijke onderliggende myopathie te onderzoeken.
In patiënten met CK >10 ULN in de afwezigheid van een bekende secundaire oorzaak, moet statinetherapie worden gestopt in verband met het risico op rhabdomyolyse. Dit is een ernstige vorm van spierschade, welke moet worden overwogen in geval van ernstige spierpijn, algehele zwakte en tekenen van myoglobinaemie of myoglobinurie. Het kan in verband staan met nierschade. Als CK niveaus naar normaal terugkeren na het stoppen met de statinebehandeling, kan een lagere dosering van een andere statine worden geprobeerd, met zorgvuldgige monitoring van symptomen en CK niveau.
 

Beschikbare therapie voor patiënten met SAMS

* Statinegebaseerde therapie

Herstarten met lagere doseringen van dezelfde statine, of switchen naar een andere statine moet worden overwogen als symptomen en CK niveaus normaliseren na stoppen. Doseringen kunnen worden verhoogd om betere LDL-c verlaging te bereiken. Als dit niet wordt getolereerd, kunnen niet-dagelijkse regimes worden overwogen; van afwisselend wel-niet of tweemaal per week strategieën is aangetoond dat ze LDL-c met 12-38% kunnen verlagen en dat ze goed worden getolereerd door de meerderheid van voormalig intolerante patiënten. Latere doseringen van een hoge intensiteit statine met een langere halfwaardetijd (atorvastatine, rosuvastatine, pitavastatine) lijken doorgaans meer geschikt.
 

* Niet-statinegebaseerde lipideverlagende therapie

Als de LDL-c streefwaarden niet worden behaald met maximaal getolereerde statinebehandeling, moet andere LDL-verlagende medicatie worden overwogen in patiënten met een hoog CVD risico. Ezetimibe wordt goed verdragen en verlaagt LDL-c met 15-20%. In geval van SAMS, in combinatie met fluvastatin XL verlaagde het LDL-c met 46%, en werd het goed verdragen. Galzuur-sequestrants kunnen ook worden gegeven, mogelijk in combinatie met ezetimibe.
Fenofibraten kunnen worden gebruikt om LDL-c te verlagen in patiënten die niet gelijktijdig hypertriglyceridaemie hebben. Het is gemakkelijk en veilig in gebruik, maar er is geen toegevoegd CVD voordeel aangetoond, en serum creantinine was omkeerbaar verhoogd tijdens behandeling. Niacine verlaagt ook LDL-c niveaus, maar als gevolg van een overmaat aan bijwerkingen en een gebrek aan CVD voordeel in aanvulling op achtergrond statinebehandeling in grote gerandomiseerde studies, is het niet langer beschikbaar voor voorschrijven in Europa.
 

* Nutriceuticals

Consumptie van een dieet met weinig verzadigde vetten, vermijden van transvetten, consumptie van visceuze vezels en voedingsmiddelen met toegevoegde plant sterolen of stanolen kan ook LDL-c verlagen. Het Portfolia dieet, met plantsterolen, soja-eiwit, visceuze vezels en noten, kan zelfs LDL-c met 20-25% verlagen. Het Panel gelooft dat deze strategieën in patiënten met SAMS zowel alleen of in combinatie met medicinale therapie kan worden aangewend.
 

* Aanvullende therapieën

Van gebruik van ubiquinone (coenzyme Q10) en vitamine D suppletie is gesteld dat ze statineverdraagbaarheid verbeteren. Aangezien de effectiviteit van deze aanvullende therapieën controversieel is, beveelt het Panel suppletie met deze producten niet aan.
Rode gist rijst is een gefermenteerd product waarvan is aangetoond dat het LDL-c kan verlagen in korte termijn RCTs. Het effect op de lange termijn is echter onduidelijk. Het gebrek aan standaardisatie van verschillende bereidingen en de statine-achtige component (monacolin K) die mogelijk SAMS kan induceren compliceren het gebruik. Daarom zijn langdurige RCTs nodig voordat het gebruik van rode gist rijst kan worden aanbevolen om CVD risico te verlagen.
 

Toekomstige LDL-verlagende therapieën voor patiënten met SAMS

* PCSK9 remmers

PCSK9 is een eiwit dat bindt aan de LDL-receptor en het richting degradatie stuurt. Het remmen van PCSK9 met monoklonale antilichamen levert grote LDL-c dalingen (50-60%) in diverse patiëntengroepen, inclusief statine-intolerante patiënten. PCKS9-remmers laten een erg lage frequentie van spiersymptomen zien, hetgeen onderstreept dat het niet de LDL-c verlaging op zich is die myopathie veroorzaakt. De verdraagbaarheid van deze subcutaan toegediende antilichamen was erg goed in grote klinische studies. CVD uitkomsten studies zijn momenteel gaande.
 

* Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors

CETP reguleert de hetero-uitwisseling van triglyceriden en cholesteryl esters tussen lipoproteïnen, en het remmen ervan kan HDL-c doen stijgen en twee CETP-remmers (anacetrapib en evacetrapib) verlagen tegelijk ook LDL-c. Er zijn geen skeletspier-gerelateerde bijwerkingen gerapporteerd. Grote uitkomstenstudies zijn inmiddels gestart.
 

Overzicht van de pathofysiologie van statinegeïnduceerde myopathie

Interesse in de pathofysiologie van SAMS en statinegeïnduceerde myopathie is met name gericht op veranderd cellulair energieverbruik en mitochondriale functie. Het lijkt erop dat statines mitochondriale functie verlagen, de energieproductie afzwakken, en spiereiwitdegradatie veranderen, wat allemaal kan bijdragen aan de ontwikkeling van spiersymptomen. Tot recentelijk, was het echter moeilijk om met statines myopathie te induceren in preklinische modellen.
Tegenstrijdige resultaten zijn gepubliceerd over of structurele afwijkingen aanwezig zijn in spierweefsel van patiënten met SAMS. Het is ook gesuggereerd dat statines in zeldzame gevallen idiopathische inflammatoire myositis of immuungemedieerde necrotiserende myopathie kunnen uitlokken, dus dat anti-HMG-CoA-reductase antilichamen worden gevormd.
Over het algemeen is er nog veel onduidelijk over de onderliggende pathofysiologische mechanismen van SAMS.
 

Genetische gevoeligheid voor statine-geassocieerde spiersymptomen

Sommige varianten in genen die coderen voor medicijntransporters in zowel de lever als skeletspier, die de serumconcentratie van statine kunnen verhogen, zijn in verband gebracht met spierbijwerkingen (e.g. SNP in SLCO1B1). Ook worden pathogene varianten in spierziekte-gerelateerde genen vaker gezien in patiënten met ernstige myopathie, ten opzichte van in de algemene bevolking. Andere kandidaatgenen zijn ook geïdentificeerd met plausibele pathofysiologische verbanden met spiermetabolisme, maar hiervan is geen bewijs voor klinische relevantie beschikbaar (bijv glycine amidinotransferase [GATM]).
Het genotyperen van patiënten met SAMS in hun persoonlijke of familiegeschiedenis is voorgesteld, en gerichte next generation sequencing van spierziekte-genen kan worden uitgevoerd om individuen met een hoog risico te diagnosticeren. Maar momenteel is er onvoldoende bewijs om genetisch testen aan te bevelen voor de diagnose van SAMS.
 

Conclusie

De hoge prevalentie van SAMS die wordt gerapporteerd in observationele studies heeft waarschijnlijk een negatief effect op de CVD voordelen van statines, aangezien (ervaren) SAMS de belangrijkste reden is voor het stoppen met statinebehandeling.
Dit Consensus Panel beveelt aan dat optimale behandeling een combinatie moet zijn van maximaal getolereerde, mogelijk in een niet-dagelijkse dosering, samen met niet-statinegebaseerde lipideverlagende behandelingen om LDL-c streefwaarden te bereiken.
Dit document onderstreept het belang van verdere opheldering van het pathofysiologie van SAMS. Observaties in preklinische setting dat statines mogelijk afwijkende mitochondriële functie en spiereiwitafbraak veroorzaken, moeten in klinische setting worden onderzocht, om hopelijk nieuwe therapeutische opties op te leveren.
 
Vind dit artikel op Eur Heart J