The effect of interleukin-1 receptor antagonist therapy on markers of inflammation in non-ST
Elevation acute coronary syndromes: the MRC-ILA Heart Study

Morton AC, Rothman AMK, Greenwood JP, et al.

Eur Heart J, 2015; 36: 377–384; doi:10.1093/eurheartj/ehu272
 

Achtergrond

Inflammatie van plaque in de coronairarterie is gerelateerd aan het acuut coronair syndroom (ACS) en atherosclerose, als chronische inflammatieziekte, is de primaire oorzaak van ACS [1]. Verergering van inflammatie kan leiden tot ruptuur van de plaque. Dit kan trombose en vervolgens myocardiale ischemie tot gevolg hebben [2]. Myocardiale schade na ischemie is op zichzelf een bron van lokale en systemische ontstekingsreacties. De intensiteit van die systemische response is een voorspeller van bijwerkingen en klachten [3].
Het is reeds lange tijd bekend dat interleukine-1 (IL-1) een rol speelt in het ontstaan van atherosclerose. Patiënten met ACS hebben een verhoogd niveau van IL-1, wat de productie van IL-6 bevordert [4] en beide stimuleren C-reactief proteïne. Serum IL-6 is verhoogd bij ACS- patiënten [5], wat onafhankelijk gerelateerd is aan verhoogde mortaliteit [6]. IL-1 productie kan worden geblokkeerd door een humane recombinante IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) [7]. Als IL-1 inderdaad een drijvende kracht is achter inflammatieprocessen bij non-ST-elevatie ACS (NSTE-ACS), zou de inhibitie van IL-1 ook de ontstekingsreactie moeten remmen.
The huidige studie onderzocht daarom het effect van de specifieke remmer van IL-1r anakinra op C-reactief proteïne bij patiënten met NSTE-ACS. Deze fase II, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie includeerde 182 patiënten die zich binnen 48 uur meldden na aanvang van klachten van pijn op de borst. Patiënten werden gedurende 14 dagen behandeld met een dagelijkse subcutane toediening van 100mg anakinra of placebo. Het primaire eindpunt was serum hoog-sensitief C-reactief proteïne (hs-CRP) in de eerste 7 dagen.

 
Belangrijkste resultaten

• Hs-CRP (primaire eindpunt) in de behandelgroep:  21.98 mg day/L (95% confidentie interval (CI): 16.31–29.64); placebo groep, 43.5 mg day/L (CI: 31.15–60.75; geometrisch gemiddelde ratio:  0.51 mg/L; 95% CI: 0.32–0.79; P=0.0028).
• Na 14 dagen waren hs-CRP (P< 0.0001) en IL-6  (P= 0.02) lager dan de niveau’s op dag 1 in de behandelgroep.
• Zestien dagen na de beëindiging van de behandeling met anakinra was Hs-CRP weer gestegen in de behandelgroep [IL-1ra: 3.50 mg/L vs placebo: 2.21 mg/L; P=0.022].
• Ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen waren gelijk tussen de groepen op dag 30 en bij 3 maanden, maar na 1 jaar waren er meer gebeurtenissen in de behandelgroep p=0.0233) en een trend in dezelfde richting voor myocardiale infarcten (p=0.0581).  

Conclusies

Dit is de eerste studie die de effecten onderzocht van een specifieke interleukine-1 remmer (IL-1ra, anakinra) bij NSTE-ACS patiënten, die een suppressie liet zien van hs-CRP en IL-6 na een behandeling van 14 dagen met anakinra. Het onderzoek toonde aan dat IL-1 een sleutelrol heeft in de stijging van hs-CRP die plaatsvindt bij NSTE-ACS. De resultaten lieten ook zien dat een behandeling van 2 weken onvoldoende was om een duurzame ontstekingsremming te bewerkstelligen. De CANTOS studie [8], een grote prospectieve studie naar lange termijn IL-1 inhibitie bij patiënten met CAD, kan dit verder verhelderen.
 

Redactioneel commentaar [9]

Abbate and Dinarello merken op dat “Terwijl duidelijk is dat verhoogd CRP een voorspeller is van slechte uitkomsten in ACS-patiënten, is het onduidelijk of het remmen van CRP ook die gebeurtenissen terugdringt. Hoewel de data van de MRC-ILA Heart Study de hypothese niet ondersteunen dat er een voordelig effect is van IL-1 blokkade bij ACS,  moet hierbij in acht worden genomen dat het om een kleine steekproef gaat met een klein aantal gebeurtenissen. Omdat deze studie geen details geeft over klinische uitkomsten voor secundaire eindpunten, blijft de interpretatie van de MRC-ILA Heart Study onzeker op dit vlak” [..]
“De MRC-ILA Heart Study laat zien dat 14 dagen van 100 mg dagelijkse anakinra het CRP reduceert na 7 en 14 dagen maar niet na 30 dagen. Deze bevindingen zijn waarschijnlijk het resultaat van twee gelijktijdige mechanismen: de spontane CRP-reductie in de placebogroep en een verlies van inhibitie nadat er gestopt wordt met de anakinra in de behandelgroep” [..]
“Een fundamentele vraag die MRC-ILA Heart oproept is of een 2-weken durende behandeling voldoende is. Omdat op dag 30, onafhankelijk van studiegroep, de meeste patiënten een lager CRP-niveau hadden, kan men opwerpen dat een verlengde behandeling niet nodig is, of niet voor hen met een laag CRP. Gegeven de onderliggende chronische ontstekingsreacties in de vaten kan een langere behandeling toch nodig zijn”. [..] 
“Concluderend, deze studie heeft een grote bijdrage geleverd aan het begrip over of de acute ontstekingsreactie in NSTEMI gemedieerd wordt door IL-1 en het antwoord daarop is een duidelijk ja. Er zijn nu meer studies nodig die onderzoeken of de remming van acute inflammatie met IL-1 blokkers ook morbiditeit en mortaliteit terugdringen”.
 
Klik door naar dit artikel op European Heart Journal
Vind het redactioneel commentaar op European Heart Journal
 

Referenties

1. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease.z Engl JMed1999;340:115–126.
2. Libby P, Ridker PM, Hansson GK, et al; Transatlantic Network on Atherothrombosis. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol 2009;54:2129–2138
3. Seropian IM, Toldo S, Van Tassell BW, et al.. Anti-inflammatory strategies for ventricular remodeling following ST-segment elevation acute myocardial infarction.J Am Coll Cardiol 2014;63:1593–1603..
4. Schindler R, Mancilla J, Endres S, et al. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF. Blood 1990;75:40–47.
5. Nijm J, Wikby A, Tompa A, et al. Circulating levels of proinflammatory cytokines and neutrophil-platelet aggregates in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2005; 95:452–456.
6. BiasucciLM, Liuzzo G, Fantuzzi G, et al. Increasing levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999;99:2079–2084.
7. Dinarello CA, Simon A, et al. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug Discov 2012;11:633–652.
8. Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, et al. Interleukin-1 beta inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J 2011;162: 597–605.
9. Abbate A, Dinarello CA. Anti-inflammatory therapies in acute coronary syndromes: is IL-1 blockade a solution? European Heart Journal 2015; 36: 337–339 doi:10.1093/eurheartj/ehu369