Use of the nicotine metabolite ratio as a genetically informed biomarker of response to nicotine patch or varenicline for smoking cessation: a randomised, double-blind placebo-controlled trial

Lerman C, Schnoll RA, Hawk LW, et al.
Lancet Respir Med 2015; Published Online January 12, 2015; http://dx.doi.org/10.1016/
 

Achtergrond

Farmacotherapieën voor tabaksverslaving laten een grote verscheidenheid zien aan zowel therapeutische respons als bijwerkingenprofiel. De identificatie van biomarkers zou de therapiekeuze en de uitkomsten daarvan kunnen verbeteren [1]. The nicotine-metaboliet ratio (NMR; 3ʹ-hydroxycotinine/cotinine metaboliet) is een genetisch afgeleide biomarker van nicotine afbraak en weerspiegelt de activiteit van het leverenzym CYP2A6.
Deze studie evalueerde of NMR status (normaal versus laag nicotinemetabolisme) de effectiviteit voorspelt van nicotinepleisters of varenicline, een veelgebruikt nicotine-vrij medicijn [2,3] voor het stoppen met roken. Met dit doel werden 1246 personen die behandeling zochten voor het stoppen met roken geïncludeerd in deze NMR-gestratificeerde, multicenter, gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde studie. Zij werden toegewezen aan een behandeling (inclusief gedragstherapie) van 11 weken met placebo, nicotinepleisters of varenicline. Ze werden gevolgd tot 12 maanden na de beoogde stopdatum. Het primaire eindpunt was het stoppen met roken, wat biochemisch geverifieerd werd 7 dagen na het einde van de behandeling.
 

Belangrijkste resultaten

• Bij personen met een normaal metabolisme was varenicline effectiever dan nicotinepleisters (odds ratio (OR): 2.17; 95%CI: 1.38–3.42; P=0.001). Dit was niet het geval bij personen met een laag metabolisme (OR: 1.13;  95% CI: 0.74–1.71; P=0.56).
• De significante NMR x behandeling  interactie (ratio van odds ratio’s (ORR): 1.96; CI 1.11–3.46; P=0.02) liet zien dat een laag (versus normaal) metabolisme gepaard gaat met hevigere bijwerkingen na varenicline dan placebo (β=–1.06; 95% CI: –2.08 to –0.03; P=0.044).

Conclusies

Het succesvol stoppen met roken met minimale bijwerkingen wordt geoptimaliseerd wanneer personen met een normaal nicotine metabolisme worden behandeld met varenicline en personen met een laag metabolisme met nicotinepleisters. Ten opzichte van met personen met een laag metabolisme, roken personen met een normaal metabolisme meer sigaretten per dag [4], hebben een sterkere dopamine respons in het beloningssysteem van de hersenen bij het zien van informatie over roken [5] en hebben grotere nicotine fluctuaties in het bloed (en waarschijnlijk in het brein). Dit laatste zou een grotere beloning kunnen oproepen tijdens het roken [6]. Varenicline zou, bij een normaal metabolisme, de dopamine concentraties in het brein kunnen verhogen en langs deze weg de betere werkzaamheid kunnen verklaren dan de nicotinepleister. Deze resultaten ondersteunen de mogelijke klinische validiteit van NMR als leidraad voor de keuze van een therapie voor de individuele roker.
 
Klik door naar dit artikel op thelancet.com

Referenties

1.Bough KJ, Lerman C, Rose JE, et al. Biomarkers for smoking cessation. Clin Pharmacol Ther 2013; 93: 526-38.
2.Cahill K, Stevens S, Perera R, et al.. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 5: CD009329.
3.Gonzales D, Rennard SI, Nides M, et al. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 47-55.
4.Rao Y, Hoff mann E, Zia M, et al. Duplications and defects in the CYP2A6 gene: identifi cation, genotyping, and in vivo eff ects on smoking. Mol Pharmacol 2000; 58: 747-55.
5.Tang DW, Hello B, Mroziewicz M, et al. Genetic variation in CYP2A6 predicts neural reactivity to smoking cues as measured using fMRI. Neuroimage 2012; 60: 2136-43.
6. 33 Sofuoglu M, Herman AI, Nadim H, et al. Rapid nicotine clearance is associated with greater reward and heart rate increases from intravenous nicotine. Neuropsychopharmacology 2012; 37: 1509-16.