Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

ARNI stabiliseert het verloop van hartfalen, aanzienlijke effecten in aanvulling op aanbevolen therapie

Literatuur - Eur Heart J en Circulation 2014

 
Recentelijk zijn twee artikelen gepubliceerd die de PARADIGM-HF data verder analyseren. PARADIGM-HF was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie die de angiotensine-neprilysine remmer LCZ696 (400 mg dagelijks) vergeleek met de angiotensine-converting enzyme (ACE) remmer enalapril (20 mg dagelijks), in meer dan 8000 patiënten met hartfalen (HF) met milde-tot-matige symptomen. LCZ696 werd superieur bevonden ten opzichte van enalapril ten aanzien van sterfte door alle oorzaken en cardiovasculaire (CV) sterfte [1].
Naast het verlengen van de overleving, is het voorkomen van niet-fatale verslechtering van ziekte een belangrijke doelstelling van management van chronisch HF. M Packer et al. (Circulation [2]) analyseerden het effect van LCZ696 ten opzichte van enalapril, op de niet-fatale progressie van HF in overlevende patiënten. 835 patiënten overleden in de enalaprilgroep (7.5% op jaarbasis) en 711 in de LCZ696-groep (6.0%).
McMurray et al. beschrijven in het European Heart Journal [3] hun statistische inspanningen om een indirecte vergelijking te kunnen maken van het effect van LCZ696 met een putatieve/hypothetische placebo. De statistische benadering maakt gebruik van de data van placebo-gecontroleerde studies van de actieve-comparator van PARADIGM-HF, namelijk enalapril (SOLVD-T), alsmede een angiotensinereceptorblokker (CHARM-Alternative), beide uitgevoerd in patiënten met HF met verminderde ejectiefractie (HF-REF).
Hier vatten we kort de belangrijkste bevindingen van beide studies samen, en een aantal discussiepunten die werden opgeworpen in de bijbehorende redactionele commentaren [4,5].
 

M Packer et al. Circulation 2014

  • Minder LCZ696-behandelde patiënten lieten verslechtering van HF zien waarvoor toevoeging van een nieuw medicijn, intraveneuze therapie, of een stijging van de dagelijkse dosis diureticum> 1 maand nodig was (520 vs 604 patiënten, HR: 0.84, 95%CI: 0.74-0.94, P=0.003).
  • Minder LCZ696-behandelde patiënten werden beoordeeld en behandeld voor verslechtering van HF op de spoedeisende hulp, maar ontslagen zonder ziekenhuisopname (102 vs. 150 op enalapril, HR: 0.66, 95%CI: 0.52-0.85, P=0.001).
  • Al na 30 dagen na randomisatie, werd een significant lager risico op hospitalisatie voor HF gezien in patiënten behandeld met LCZ696, ten opzichte van enalapril (HR: 0.60, 95%CI: 0.38-0.94, P=0.037).
  • Na 8 en 12 maanden, werden meer overlevende patiënten in de enalaprilgroep als in slechtere staat (ten minste 1 NYHA klasse) beschouwd door hun arts, dan in de LCZ696-groep, ondanks dat intensivering van behandeling en sterfte van ernstig zieke patiënten vaker voorkwam in de enalaprilgroep.

 
Conclusie Packer et al.

Gecombineerder remming van de angiotensinereceptor en neprilysine met LCZ696 verlaagde het risico op verslechtering van HF meer dan ACE-remming met enalapril zoals aanbevolen door richtlijnen. Minder patiënten behandeld met LCZ696 hadden intensivering van therapie nodig of gebruik van aanvullende behandeling als gevolg van verslechtering van HF. Er waren minder spoedeisende hulpbezoeken en ziekenhuisopnames voor HF nodig in LCZ696-behandelde patiënten, ten opzichte van enalapril.

 
Redactioneel commentaar [4]

Krum merkt op dat in het artikel met de belangrijkste resultaten uit de PARADIGM-HF de klinische impact van de nieuwe interventie ontbrak, welke nu wordt behandeld door geheel te focussen op het klinisch beloop en gebruik van middelen door overlevende patiënten. “Deze data zijn in het bijzonder indrukwekkend aangezien meer patiënten stierven in de enalaprilgroep dan in de LCZ696-groep gedurende de PARADIGM-HF studie.” (…).
“De voordelen in klinische effectiviteit van LCZ696 moeten echter worden gewogen met het bijwerkingenprofiel van dit nieuwe medicijn. (…) Symptomatische posturale hypotensie was groter in de LCZ696 groep in vergelijking met enalapril en beperkt mogelijk de klinische bruikbaarheid. (…) het moet worden herinnerd dat deze stijging in hypotensie optrad ondanks een zeer zorgvuldig gecontroleerde run-in periode, waarin patiënten werden blootgesteld aan zowel de ACE-remmer als LCZ696, achtereenvolgens. Patiënten die deze run-in periode niet tolereerden in verband met hypotensie (of andere redenen) werden uit de studie verwijderd voor randomisatie. Daarom kan mogelijk worden verwacht dat dit nadelige event met een hogere frequentie kan optreden en het moet zeker zorgvuldig worden gevolgd in de post-marketing surveillance als/wanneer het medicijn wordt goedgekeurd.”
Krum merkt ook op dat het vaker optreden van angio-oedeem met LCZ696 ten opzichte van enalapril zorgvuldig moet worden overwogen bij het wegen van risico’s en voordelen. Een totnogtoe theoretische zorg is verder dat amyloid β een substraat is voor neprilysine, en remming van neprilysine kan de afbraak van dit belangrijke peptide blokkeren, waarvan bekend is dat het een rol speelt in Alzheimer pathogenese. Mogelijk is dit echter relevanter voor ziekten met een langer leven dan HF.
PARADIGM-HF was “een pragmatische studie die de vraag stelde of het nieuwe middel klinisch superieur is aan de huidige best practice management van systolisch chronisch HF patiënten. Volgens iedere maatstaf, zowel in het hoofdartikel als in de nieuwe data gepubliceerd in dit nummer van Circulation, voldoet de ARNI LCZ696 duidelijk aan iedere mogelijk en alle redelijke criteria voor klinische superioriteit ten opzichte van gangbare therapie.”
 
 

McMurray et al. Eur Heart J 2014

  • Hypothetische placebo-analyses (op basis van SOLVD-T data) voor LCZ696 laten zien dat de relatieve risicoreductie van CV sterfte of HF hospitalisatie met LCZ696 43% was (95%CI: 34-50%, P<0.0001).
  • CV sterfte was in vergelijkbare mate gedaald (34%, 95%CI: 21-44%, P<0.0001) met LCZ696 ten opzichte van een hypothetische placebo,  net als hospitalisatie voor HF (49%, 39-58%, P<0.0001).
  • Kwalitatief en kwantitatief vergelijkbare effecten werden gezien met LCZ696 in een putatieve placebo-analyse op basis van de CHARM-Alternative data.
  • In vergelijking met een hypothetische placebo (CHARM-Alternative), zou LCZ696 71 CV sterftegevallen of HF ziekenhuisopnames hebben voorkomen of uitgesteld, alsmede 31 CV sterftes, 59 eerste ziekenhuisopnames voor HF en 18 sterftes door alle oorzaken per 1000 patiëntjaren behandeling.
 

Conclusie McMurray et al.

Omdat het onethisch is om patiënten met HF-REF behandeling te onthouden, werd een indirecte statistische benadering toegepast om het effect van LCZ696 met een theoretisch placebo te kunnen vergelijken. Dit liet zien dat LCZ696 een aanzienlijk voordeel gaf op een aantal belangrijke CV uitkomsten, en op sterfte door alle oorzaken. Het is interessant om op te merken dat de grootte van het effect van LCZ696 vergelijkbaar is aan de effecten die eerder werden verkregen met andere bewezen effectieve farmacologische therapieën, wanneer deze werden vergeleken met placebo. LCZ696 leverde deze effecten bovenop achtergrondtherapie met een bètablokker en MRA.
 

Redactioneel commentaar [5]

Califf bespreekt een aantal vragen die relevant zijn in het licht van de bevindingen van McMurray. “Ten eerste, hoe geloofwaardig is de putatieve placebo-analyse”, aangezien iedere dergelijke analyse historische controles moet gebruiken? “De auteurs hebben ijverig bewijs geleverd dat, met uitzondering van een verschil in bètablokkergebruik (waarvan mogelijk zou kunnen worden verwacht dat het LCZ696 in deze vergelijking zou benadelen), de populaties meer vergelijkbaar lijken dan men mogelijk zou verwachten.”
“Gezien de veranderingen in de populatie, het natuurlijk beloop van de ziekte, en het onderliggende therapeutisch milieu, is de effectgrootte van enalapril vs. placebo hetzelfde in 2014 als het was in 1994?” (…) “de data ondersteunen de aanname van consistentie, maar bewijzen deze niet definitief (want dat kan niet).”
Ten aanzien van het ontwerp van de studie wijst Califf erop dat ‘de run-in fase de generaliseerbaarheid van de resultaten vermindert, met name wanneer wordt geëxtrapoleerd naar artsen en patiënten die overwegen of ze met LCZ696 in de praktijk willen starten. Momenteel is het onmogelijk te weten of de patiënt dit middel zal verdragen wanneer behandeling wordt geïnitieerd, en de belangrijkste toxische effecten (hyperkalemie en hypotensie) treden doorgaans vroeg op en zouden dus vroeg in de run-in fase zijn uitgeselecteerd.”

Vroeg stopzetten van een studie kan soms leiden tot overschatting van de effectgrootte, maar de onderzoekers hebben weersproken dat “PARADIGM-HF het geprojecteerde aantal events heeft behaald en dat na de beëindiging van de actieve fase van de studie, de event curves voortdurende scheiding lieten zien, in plaats van de mogelijk te verwachten toenadering van de curves.”
Califf concludeert: “hoewel ik geloof dat de effecten in de praktijk kleiner zullen zijn dan geschat in deze studie met run-in fase, tekorten in gebruik van ICSd en biventriculaire pacing, en het vroegtijdig stoppen door een ijverige DMC, geloof ik ook dat de resultaten groot genoeg zijn om vroege en breed-gedragen invoering in de klinische praktijk te verdienen.”
 

Referenties

1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–1073.
2. Packer M, McMurray JJV, Desai AS et al., Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition Compared With Enalapril on the Risk of Clinical Progression in Surviving Patients With Heart Failure. Circulation. 2015;131:54–61. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748.
3. McMurray J, Packer M, Desai A et al., A putative placebo analysis of the effects of LCZ696 on clinical outcomes in heart failure. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu455  
4. Krum H. Prospective Comparison of ARNi With ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) Paragon of a Study or Further Investigation Paramount? Circulation. 2015;131:11-12. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 114.013887.
5. Califf RM. LCZ696: too good to be true? DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehu501


Vind deze artikelen online:

Packer et al., Circulation 2014
Editorial by Krum in Circulation
McMurray et al. Eur Heart J 2014
Editorial by Califf in Eur Heart J

Deel deze pagina met collega's en vrienden: