Normalization of Low-Density Lipoprotein Receptor Expression in Receptor Defective Homozygous Familial Hypercholesterolemia by Inhibition of PCSK9 With Alirocumab

 
Lambert G, Chatelais M, Petrides F et al.
J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):2299-2300
 
In een research letter in J Am Coll Cardiol, hebben Franse onderzoekers data gepresenteerd waarin zij laten zien dat remming van PCSK9 met monoklonale antilichamen LDL-c-receptorexpressie (LDLR) kan stimuleren in de meeste patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolaemie (HoFH), die ten minste één defectief LDLR-allel hebben.
Omdat PCSK9 een circulerende remmer is van de LDLR, is niet te verwachten dat het plasma LDL-c verlaagd in HoFH patiënten die receptor-negatief zijn. In receptor-defectieve individuen, die een verlaagde LDLR activiteit hebben, wordt echter wel significante LDL-c verlaging verwacht.
 
Humane huidfibroblasten werden gekweekt onder condities die LDLR expressie maximaal stimuleren, en werden daarna geïncubeerd met recombinant PCSK9, en daarna wel of niet behandeld met het PCSK9-antilichaam alirocumab.  
PCSK9 verlaagde LDLr expressie, welke werd hersteld met alirocumab in heterozygote FH en niet-FH controlefibroblasten. In fibroblasten van receptor-negatieve HoFH patiënten daareentegen, was LDLR expressie zeer laag. PCSK9 beïnvloedde hierin LDLR expressie niet, en alirocumab ook niet.
In receptor-defectieve HoFH, verlaagde PCSK9 LDLR expressie tot het niveau dat gezien werd in niet-gestimuleerde kweekcondities, en alirocumab herstelde LDLR tot maximale expressieniveaus.
 
Deze resultaten zijn consistent met een pilotstudie met evolocumab, een ander antilichaam tegen PCSK9, die liet zien dat LDL-c niveaus gedaald waren in 6 receptor-defectieve HoFH patiënten, maar niet in 2 receptornegatieve HoFH.
Deze studies laten een grote variabiliteit zien in de respons op behandeling en maximale LDLR-expressie, zelfs onder fibroblast-lijnen die hetzelfde genetisch defect dragen. Dit kan verklaren waarom niet alle receptordefectieve HoFH patiënten op dezelfde wijze reageren op behandeling.
 
Klik door naar deze research letter op Pubmed