Inactivating Mutations in NPC1L1 and Protection from Coronary Heart Disease

 
The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators.
N Engl J Med. 2014 Nov 12. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Ezetimibe remt de functie van het Niemann-Pick C1-like (NPC1L1) eiwit, dat gecodeerd wordt door het NPC1L1-gen [1]. NPC1L1 fungeert al seen transporter van cholesterol uit het dieet uit het intestinale lumen naar de enterocyten [2,3]. Ezetimibe remt cholesterolabsorptie met ongeveer 50% [4], hetgeen resulteert in 15 tot 20% lagere plasma LDL cholesterolniveaus [5].
Genomewide associatie studies hebben polymorfismen geïdentificeerd in NPC1L1 die geassocieerd bleken met matige veranderingen in LDL-c niveaus [6]. Van deze DNA-varianten is moeilijk te bepalen hoe ze genactiviteit zullen beïnvloeden. De effecten van sommige DNA mutaties in de eiwitcoderende sequentie kunnen soms gemakkelijker worden voorspeld, bijvoorbeeld wanneer het inactiverende mutaties betreft. Dit type mutaties zijn meestal zeldzaam als gevolg van natuurlijk selectie.
Deze studie testte de hypothese dat eiwitinactiverende mutaties in het NPC1L1-gen zowel het LDL-c niveau als het risico op coronaire hartziekte (CHD) verlagen. Hiertoe werd de coderende regio van NPC1L1 gesequenced in individuen met of zonder CHD. LDL-c en risico op CHD werd vergeleken tussen heterozygote NPC1L1 -mutatiedragers en niet-dragers.
 

Belangrijkste resultaten

• 15 mutaties waarvan verwacht werd dat ze NPC1L1 inactiveren werden geïdentificeerd tijdens het sequencen van NPC1L1 in 7364 patiënten met CHD en in 14728 controles. Deze 15 mutaties werden gezien in 34 individuen, allen heterozygoot (~1 in 650).
• De meest gedetecteerde mutatie was p.Arg406X (allelfrequentie: 0.02% in Europese deelnemers), en werd gegenotypeerd in 22.590 extra deelnemers met CHD en in 68.412 controles, hetgeen 48 heterozygote dragers opleverde.
• Dragers van NPC1L1-inactiverende mutaties had significant lagere niveaus totaal cholesterol (gemiddeld gecorrigeerd verschil: -13 mg/dL (0.34 mmol/L), P=0.03) dan niet-dragers.
  LDL-c levels waren ook lager in dragers (gemiddeld gecorrigeerd verschil: -12 mg/dL (0.31 mmol/L), P=0.04) dan in niet-dragers.
  Triglycerideniveaus waren niet significant lager in dragers (-12%, P=0.11).
• HDL cholesterol niveaus waren niet significant verschillend tussen dragerr en niet-dragers van NPC1L1-inactiverende mutaties (carriers: +2 mg/dL (0.05 mmol/L), P=0.29).
• De mate van LDL-daling was vergelijkbaar voor deelnemers van Europese en Afrikaanse origine (-13 mg/dL en -10 mg/dL, respectievelijk).
• Dragers van de 15 NPC1L1-inactiverende mutaties waren ondervertegenwoordigd onder patiënten met coronaire hartziekte (11/29.954, 0.04%), ten opzichte van controles (71/83.140, 0.09%). Dragers van de NPC1L1-inactiverende mutaties laten dus een 53% lager risico op CHD zien (OR: 0.47, 95%CI: 0.25-0.87, P=0.008). Een lager risico op CHD werd gezien zowel voor deelnemers van Europese (57% risicoreductie) en Afrikaanse (17% risicoreductie) afkomst.

Conclusie

Deze studie identificeerde vijftien zeldzame NPC1L1 mutaties waarvan verwacht werd dat ze eiwitfunctie zouden verstoren. Dragers van deze NPC1L1-inactiverende mutaties hadden inderdaad een lager gemiddeld LDL-c niveau, en een 53% lager risico op coronaire hartziekte. Deze bevindingen suggereren dat levenslange inactivatie van één kopie van NPC1L1 is beschermend tegen CHD.
De geobserveerde risicoreductie onder dragers is groter dan de daling die wordt verwacht bij een daling van 12 mg/dL op basis van statinetrials. Dit kan zijn omdat matig verlaagde lipidenniveaus gedurende het hele leven kunnen leiden tot een grotere risicoreductie dan farmacologische behandeling later in het leven.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Garcia-Calvo M, Lisnock J, Bull HG, et al. The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:8132-7.
2. Davis HR Jr, Zhu LJ, Hoos LM, et al. Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) is the intestinal phytosterol and cholesterol transporter and a key modulator of wholebody cholesterol homeostasis. J Biol Chem 2004;279:33586-92.
3. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ, et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-4.
4. Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-8.
5. Ezzet F, Wexler D, Statkevich P, et al. The plasma concentration and LDL-C relationship in patients receiving ezetimibe. J Clin Pharmacol 2001;41:943-9.
6. Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature 2010;466:707-13.