Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Dabigatran ook in dagelijkse klinische praktijk veilig en effectief bij atriumfibrilleren

Literatuur - Graham DJ et al., Circulation. 2014

Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated with Dabigatran or Warfarin for Non-Valvular Atrial Fibrillation


Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al.,
Circulation. 2014 Oct 30. pii: CIRCULATIONAHA.114.012061. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

De Randomised evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) trial liet zien dat patiënten met atriumfibrilleren (AF) die werden gerandomiseerd naar de directe trombineremmer dabigatran (150 mg tweemaal daags) een lager risico op beroerte en intracraniële bloedingen hadden dan patiënten die naar de vitamine K-antagonist warfarine waren gerandomiseerd. Dabigatranbehandeling was geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige gastrointestinale (GI) bloedingen ten opzichte van warfarine [1].
Dabigatran heeft een gunstig netto klinisch voordeel ten opzichte van warfarine, maar er bestaat geen gevalideerd assay waarmee antistollingsactiviteit kan worden gemonitord, en tot op heden is er geen bewezen methode van snelle omkering van de antistollingsactiviteit [1-3].
AF komt met name voor in ouderen. Het veiligheidsprofiel van dabigatran zoals gezien in gecontroleerde studiesettings is mogelijk verschillend in de dagelijkse praktijk. Deze studie vergeleek daarom het risico op beroerte, ernstige GI en intracraniële bloeding, acute myocardinfarct (AMI) en sterfte in oudere Medicare begunstigden met niet-valvulair AF die startten met warfarine of dabigatran (propensity score match gevonden voor 67.207 nieuwe dabigatrangebruikers, dabigatran: 18.205 persoonsjaren van behandel follow-up tijd, warfarine: 19.382 persoonsjaren). Deze studie werd uitgevoerd als onderdeel van het SafeRx Project, een gezamelijk initiatief van de Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) en de US Food and Drug Administration (FDA).
 

Belangrijkste resultaten

  • 2.715 primaire uitkomst events werden geobserveerd in de follow-up periode (okt 2010-dec 2012), waaronder 475 ischaemische strokes, 1628 ernstige bloedingen en 612 AMIs.
  • Dabigatrangebruik was geassocieerd met een lager risico op beroerte (adjHR: 0.80, 95%CI: 0.67-0.96), intracraniële bloedingen (adjHR: 0.34, 95%CI: 0.26-0.46), en mortaliteit (adjHR: 0.86, 95%CI: 0.77-0.96), ten opzichte van warfarinegebruik.
  • AMIs of alle gehospitaliseerde bloedingen werden in vergelijkbare frequenties gezien in beide behandelgroepen.
  • Een hoger risico op ernstige GI bloedingen werd gezien met dabigatran ten opzichte van warfarine (adjHR: 1.28, 95%CI: 1.14-1.44).
  • De absolute incidentie van ischaemische beroerte, ernstige GI bloedingen, intracraniële bloeding en sterfte waren het hoogst tijdens de eerste 90 dagen van behandeling met zowel warfarine als dabigatran. HRs verschilden nauwelijks tussen de verschillende tijdsintervallen.
  • Subgroepanalyses lieten zien dat het risico op ernstige GI bloedingen verhoogd was in vrouwen van 75 jaar en ouder en in mannen van ten minste 85 jaar oud, die zijn behandeld met dabigatran ten opzichte van warfarine. In jongere individuen werd geen significant verschil gezien in GI bloedingsrisico tussen warfarine en dabigatran.
  • Een interactive werd gezien tussen leeftijd en mortaliteitsvoordeel van dabigatran ten opzichte van warfarine, namelijk dat vrouwen van 85 jaar en ouder een tendens lieten zien richting een verhoogd stervensrisico.
  • Grotere effecten werden gezien met dabigatran 150 mg, ten opzichte van patiënten behandeld met 75 mg (~16% van de patiënten), aangezien de dosering van 75 mg aleen geassocieerd was met een signficant lager risico op intracraniële bloeding, vergeleken met warfarine.

Conclusie

Deze analyse in een groot real-life cohort van oudere mensen met niet-valvulair AF, bevestigt het lagere risico op ischaemische beroerte, intracraniële bloeding en sterfte met dabigatran, in vergelijking met warfarine, zoals eerder werd gezien in de RE-LY trial. Het verhoogde risico op ernstige GI bloedingen geassocieerd met dabigatran werd ook bevestigd in dit cohort, hoewel dit risico beperkt leek te blijven tot vrouwen van 75 jaar of ouder en tot mannen van ten minste 85 jaar. De data suggereren dat het voordeel-risico-profiel van dabigatran minder gunstig is voor vrouwen van 85 jaar en ouder.

 
Gelijktijdig gepubliceerde studie naar dabigatran in dagelijkse klinische praktijk in JAMA Intern Med

Ongeveer gelijktijdig publiceerden Hernandez et al. een studie naar bloedingsrisicogeassocieerd met dabigatrangebruik in dagelijkse klinische parktijk in JAMA Intern Med, gebruikmakend van een willekeurige 5% steekproef van Medicare begunstigden, die een nieuwe diagnose AF kregen tussen okt 2010 en okt 2011 en die dabigatran (n=1302) startten of warfarine (n=8102). Follow-up duurde tot dec 2011.
Deze studie vond dat dabigatran was geassocieerd met een hoger risico op enige bloeding (HR: 1.30, 95%CI: 1.20-1.41), op ernstige bloedingen (HR: 1.58, 95%CI: 1.36-1.83) en op GI bloedingen (HR: 1.85, 95%CI: 1.64-2.07). Het risico op intracraniële bloeding was lager met dabigatran in vergelijking met warfarine (HR: 0.32, 95%CI: 0.20-0.50). Alle geanalyseerde subgroepen (ouder dan 75 jaar, Afro-Amerikanen, diegenen met chronische nierziekte en diegenene met meer dan 7 gelijktijdige comorbiditeiten) lieten een verhoogd risico op ernstige bloedingen en GI bloedingen zien.
Deze data over GI en intracraniële bloedingen zijn consistent met de RE-LY studie, maar komen niet overeen met de Mini-Sentinel analyse van de FDA uit 2012. Hierover zeggen de auteurs dat de FDA heeft nagelaten om de data te corrigeren voor verschillen in patiëntkarakteristieken, hetgeen de uitkomsten zou vertekenen. De auteurs concluderen daarom dat dabigatran met voorzichtigheid moet worden voorgeschreven, met name in hoogrisico patiënten.
 
In een persbericht reageert Boehringer Ingelheim op de publicatie van beide studies, en het verschil tussen de gepresenteerde resultaten. Zij wijzen erop dat de FDA analyse (Graham et al,, Circulation) een veel grotere populatie (meer dan 67.000 dabigatrangebruikers, ten opzichte van 1.302) bestudeerde, en met een langere follow-up tijd dan Hernandez, gepubliceerd in JAMA Intern Med. Op basis van de Medicare analyses van de FDA hebben zij vertrouwen dat door deze resultaten het positieve veiligheids- en effectiviteitsprofiel van dabigatran, zoals gezien in de RE-LY trial,  ook in de dagelijkse klinische praktijk verder wordt versterkt.
 
Klik door naar het artikel van Graham et al.op Pubmed
 

Referenties

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al., and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;161:1139-1151.
2. Product label for Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate). Available at:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/022512s011lbl.pdf. Accessed July 3, 2012.
3. Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol. 2012;87:S119-S126.
4. Hernandez I., Baik SH, Pinera A et al., Risk of bleeding with dabigatran in Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med. 2014. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.5398.
 
 

Deel deze pagina met collega's en vrienden: