Growth Differentiation Factor 15, a Marker of Oxidative Stress and Inflammation, for Risk Assessment in Patients with Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE Trial.

 
Wallentin L, Hijazi Z, Andersson U, on behalf of the ARISTOTLE Investigators.
Circulation. 2014 Oct 7. pii: CIRCULATIONAHA.114.011204. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Het risico op beroerte in atriumfibrilleren (AF) kan worden verlaagd door orale antistolling. Deze behandeling is echter geassocieerd met een risico op ernstige bloeding. Daarom moeten de vermindering van beroerte en het risico op bloeding gebalanceerd worden wanneer antistolling wordt overwogen voor beroertepreventie in AF. Risicoscores bestaan om zowel het risico op stroke (CHA₂DS₂-VASc) als het risico op bloeding (HAS-BLED) in te schatten. De risicofactoren voor beroerte en ernstige bloeding overlappen echter voor een groot deel. Daarom is er een noodzaak voor nieuwe en onafhankelijke risico-indicatoren voor beroerte, bloeding en mortaliteit in patiënten met AF.
Diverse biomarkers zijn geïdentificeerd om het risico op beroerte, mortaliteit en bloeding te voorspellen in patiënten met AF, inclusief markers van myocardiale schade (troponine) [1-3] of cardiale dysfunctie (NT-proBNP) [3,4], alsmede markers voor nierfalen [5-7].
Groeidifferentiatiefactor 15 (GDF-15), een marker van oxidatieve stress en inflammatie [8-10] gaf onafhankelijke prognostische informatie over CV events, meer dan CV risicofactoren en andere biomarkers in verschillende patiëntgroepen. Dit is een voorafgedefinieerde biomarker substudie van de ARISTOTLE studie die de associaties tussen GDF-15 niveaus bij baseline en klinische uitkomsten bepaalt na correctie voor bestaande CV risicofactoren en andere biomarkers in bijna 15000 AF patiënten [11]. Bovendien werd prognostische informatie van GDF-15 niveaus vergeleken met de momenteel gebruikte risico-inschattingsscores.
 

Belangrijkste resultaten

• De verdeling van GDF-15 niveaus was scheef in de totale populatie, zonder verschillen tussen de gerandomiseerde behandelgroepen. 60.4% van de patiënten had GDF-15 > 1200ng/L; het 90^e percentiel van gezonde personen met eenzelfde leeftijd. Meer dan 32% had niveaus>1800 ng/L, hetgeen als de hoogste risicogroep wordt beschouwd onder patiënten met coronairlijden.
• Jaarlijkse frequenties van beroerte stegen met toenemende GDF-15 niveaus. In ongecorrigeerde analyse werd een jaarlijkse frequentie van 2.03% gezien in patiënten met GDF-15 in het hoogste kwartiel (>2052 ng/L), terwijl patiënten in het laagste kwartiel (<977 ng/L) een jaarlijkse frequentie hadden van 0.9%.
• GDF-15 niveau en de CHA₂DS₂-VASc score gaven statistisch significant onafhankelijke prognostische informatie over het risico op beroerte. Beide c-indices varieerden nauwelijks wanneer de andere factor aan het model werd toegevoegd.
• Analyse suggereerde dat er een consistente stijging van het risico op het primaire eindpunt was van 1000 tot 3500 ng/L wanneer GDF-15 als continue variabele werd gemodelleerd.
• Hogere GDF-15 niveaus waren sterk geassocieerd met totale en cardiale sterfte, met 4-5 keer hogere frequenties in de hoogste vs. de laagste GDF-15 kwartielen in ongecorrigeerde analyses. Zowel GDF-15 niveaus als CHA₂DS₂-VASc score gaven statistisch significant onafhankelijke prognostische informatie over mortaliteit. Het toevoegen van GDF-15 gaf een netto reclassificatie verbetering van 26% ten opzichte van CHA₂DS₂-VASc en biomarkers.
• Hogere GDF-15 niveaus waren significant geassocieerd met een hogere frequentie van ernstige bloeding (3.5 keer hoger in het hoogste vs. het laagste kwartiel in ongecorrigeerde analyses). Het GDF-15 niveau en de HAS-BLED score gaven significant onafhankelijke prognostische informatie over ernstige bloeding. Toevoeging van GDF-15 aan de HAS-BLED score en andere biomarkers gaf een netto reclassificatie verbetering van 33%.

Conclusie

Deze substudie van ARISTOTLE laat zien dat GDF-15 niveaus in AF zijn geassocieerd met een hoger risico op alle CV uitkomsten. Na correctie voor baseline karakteristieken, comorbiditeiten en biomarkers, bleef het GDF-15 niveau een onafhankelijke risico-indicator voor ernstige bloedingen en sterfte. Dus, GDF-15 lijkt de risicostratificatie voor bloeding en mortaliteit te verbeteren ten opzichte van klinische risicofactoren in ontstolde patiënten met AF, en kan worden toegevoegd aan klinische risicostratificatiemodellen.
Aangezien GDF-15 deels hetzelfde proces weerspiegeld als de biomarkers NT-proBNP en cardiale troponine, was GDF-15 geen onafhankelijke risico-indicator voor beroerte in aanwezigheid van beide andere biomarkers.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

References

1. Hijazi Z, Siegbahn A, Andersson U, et al. High-sensitivity troponin i for risk assessment in patients with atrial fibrillation: Insights from the apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation (aristotle) trial. Circulation. 2014;129:625-634.
2. Hijazi Z, Wallentin L, Siegbahn A, et al. High-sensitivity troponin t and risk stratification in patients with atrial fibrillation during treatment with apixaban or warfarin. J Am Coll Cardiol. 2014;63:52-61.
3. Hijazi Z, Oldgren J, Andersson U, et al. Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation: A randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (re-ly) substudy. Circulation. 2012;125:1605-1616.
4. Hijazi Z, Wallentin L, Siegbahn A, et al. N-terminal pro-b-type natriuretic peptide for risk assessment in patients with atrial fibrillation: Insights from the aristotle trial (apixaban for the prevention of stroke in subjects with atrial fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2013;61:2274-2284.
5. Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: A re-ly (randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy) trial analysis. Circulation. 2014;129:961-970.
6. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al. Efficacy of apixaban when compared
with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: Insights from the aristotle trial. Eur Heart J. 2012;33:2821-2830.
7. Piccini JP, Stevens SR, Chang Y, et al. Renal dysfunction as a predictor of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: Validation of the r(2)chads(2) index in the rocket af (rivaroxaban once-daily, oral, direct factor xa inhibition compared with vitamin k antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation) and atria (anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation) study cohorts. Circulation. 2013;127:224-232.
8. Lind L, Wallentin L, Kempf T, et al. Growth-differentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dysfunction and disease in the elderly: Results from the prospective investigation of the vasculature in uppsala seniors (pivus) study. Eur Heart J. 2009;30:2346-2353.
9. Wollert KC, Kempf T. Growth differentiation factor 15 in heart failure: An update. C Heart Fail Rep. 2012;9:337-345.