HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials.

Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB et al.,
Lancet. 2014 Sep 24. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61183-1. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Een dosis-afhankelijke stijging van het risico op type 2 diabetes mellitus (T2DM) bij statinebehandeling is opgemerkt in een meta-analyse van gerandomiseerde en gecontroleerde studies, ten opzichte van placebo of standaardzorg [1,2], hetgeen is bevestigd in observationele studies 3-5]. Ondanks dat T2DM een cardiovasculaire (CV) risicofactor is, heeft statinebehandeling nog steeds een netto voordeel voor de preventie van CV aandoeningen, inclusief voor patiënten met diabetes [6].
Het mechanisme onderliggend aan het glucose-verhogende effect van statines is tot nog toe onduidelijk. Deze studie gebruikte het Mendeliaanse randomisatie-principe om dit mechanisme te bestuderen, waarbij bekende varianten in het gen dat codeert voor een medicijntarget worden ingezet als proxies voor farmacologische werking op dat target. Single nucleotide polymorfismes (SNPs) in het HMG CoA reductase (HMGCR) gen warden geïdentificeerd, waarna hun associaties met diverse aan HMGCR-remming gerelateerde fenotypes werden geanalyseerd. Bovendien werd een meta-analyse van het effect van statines op T2DM risico in gerandomiseerde studies ge-update en aangevuld met informatie over lichaamsgewicht.
 

Belangrijkste resultaten

• Het HMGCR rs17238484-G allel was geassocieerd met 1.62% (95%CI: 0.53–2.72, P=0.004) hogere plasma insulineconcentratie (n=37.453, 12 studies) en met hogere plasmaglucose concentratie (0.23%, 95%CI: 0.02–0.44; P=0.03; n=73.490, 23 studies).
• Het rs17238484-G allel was bovendien geassocieerd met hoger lichaamsgewicht, hoog BMI, grotere taille- en heupomtrek en taille-heup- ratio, maar niet lengte.
• De rs12916 SNP liet qua richting vergelijkbare associaties zien.
• Zowel het rs17238484-G en het rs12916 allel leken geassocieerd met een hoger risico op T2DM (OR per allel 1.02, 95%CI: 1.00-1.05, P=0.09 en OR: 1.06, 95%CI: 1.03-1.09, P=9.58x10^-5).
• Analyse van gecombineerde data van 20 trials (gemiddelde follow-up van 4.2 jaar, range: 1.9-6.7) gaf een OR voor nieuwe T2DM met statinebehandeling van 1.12 (95%CI: 1.06-1.18), met lage heterogeniteit tussen trial-specifieke ORs.
• In een random effects meta-analyse van data van 15 trials (91393 individuen zonder T2DM bij baseline) werd gezien dat statinebehandelde individuen 0.24 kg (95%CI: 0.10-0.38) zwaarder ware naan het einde van de gemiddeld  3.9 jaar follow-up (range 1.9-5.9) dan controles, maar met substantiële heterogeniteit tussen trials.

Download Swerdlow lancet 2014-cvgk.pptx

Conclusie

Deze studie toont aan dat zowel HMGCR genvarianten in populatiestudies, als statinebehandeling in trials, geassocieerd zijn met een hoger lichaamsgewicht en een hoger risico op T2DM, hetgeen suggereert dat deze een gevolg zijn van HMGCR remming; het beoogde effect van statines.
De nieuw beschreven associatie van statinebehandeling met verhoogd lichaamsgewicht kan deel het verhoogde risico op T2DM verklaren bij mensen die statines slikken, maar het is onduidelijk of de relatie tussen HMGCR remming en T2DM geheel via veranderingen in lichaamscompositie loopt. Deze resultaten onderstrepen de noodzaak voor leefstijlinterventies zoals optimalisatie van lichaamsgewicht, gezond dieet en voldoende lichaamsbeweging, om het risico op type 2 diabetes te verminderen.
 

Redactioneel commentaar [7]

“Swerdlow en collega’s bieden een nieuwe invalshoek aan het debat over de nadelige bijwerkingen van statines.”(…) Geen van de eerdere “studies kon vaststellen of de diabetogene effecten van statines via hetzelfde mechanisme onstonden als de lipideverlagende HMGCoA-reductase effecten, of dat het een off-target effect betrof. Swerdlow en collega’s beantwoorden deze vraag – omdat de genetische varianten dichtbij HMGCR liggen, werken de diabetogene effecten waarschijnlijk via hetzelfde mechanisme als het lipideverlagende effect. (…) Deze resultaten zijn belangrijk omdat ze doen vermoeden dat geen enkele poging om statines meer specifiek te maken en om off-targets te verminderen het risico op de diabetogene bijwerking zal verminderen.”
 
Vind dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1 Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735–42.
2 Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305: 2556–64.
3 Carter AA, Gomes T, Camacho X, et al. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. BMJ 2013; 346: f2610.
4 Navarese EP, Buff on A, Andreotti F, et al. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2013; 111: 1123–30.
5 Danaei G, Garcia Rodriguez LA, Fernandez Cantero O, Hernan MA. Statins and risk of diabetes: an analysis of electronic medical records to evaluate possible bias due to differential survival. Diabetes Care 2013; 36: 1236–40.
6 Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117–25.
7 Frayling TM. Statins and type 2 diabetes: genetic studies on target. The Lancet, Early Online Publication, 24 September 2014 doi:10.1016/S0140-6736(14)61639-1